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酸化的ストレス状態のインビボ評価のための放射性標識抗酸化剤の開発

开发用于体内氧化应激条件评估的放射性标记抗氧化剂

基本信息

批准号：
09877176
负责人：
前田稔
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

アスコルビン酸(AsA)のフッ素標識アナログである^<18>F-FAAの組織への取り込みと酸化ストレス状態との相関性を検討するために,ジエチルマレイン産(DEM)前投与により作成したグルタチオン(GSH)低下病態モデルラットにおける^<18>F-FAAの生体内動態を調べた。DEM前投与量が0,3.1,4.7,6.2mmol/kgとそれぞれ異なるモデルラットにおいては,投与量に依存してすべての組織でGSH含有量が下がったが,それと同様に^<18>F-FAAの取り込み(組織/血液比)の減少が認められた。このことからGSH組織内濃度に依存して^<18>F-FAAの集積も変化していることが明らかとなった。DEM6.2mmol/kg投与群における^<18>F-FAA動態の経時的な変化を追跡すると,特に脳組織内の放射能は投与後60分で最大に達し,その後は血液と定常状態を示す傾向を認めた。これは投与した^<18>F-FAAが酸化型の化学形のままで細胞膜を自由に透過している結果ではないかと考えている。脳内には酸化的ストレスで生じたデヒドロAsAを還元型に戻すGSH濃度依存性の酵素的還元機構が存在し,GSH濃度の低下は組織内のAsA濃度を減少させることが知られていることから,その可能性の1つとして^<18>F-FAAもAsAのグルタチオン依存性還元反応を受けている事が示唆された。さらにSPECTへの展開をも考慮に入れた標識核種を放射性ヨウ素に置き換える分子設計を行なった。AsAの2位水酸基にiodobenzyl基を有するヨウ素化アスコルビン酸(IAA)の合成に成功した。それは脂溶性の指標logP値が0.78でAsAとしてのインビトロ還元活性も60.1%を保持していることが明らかとなり,IAAが脳を標的としたインビボトレーサ分子として適していることが期待された。現在,その標識合成について検討中である。

In <18>order to investigate the correlation between the state of acidification and the tissue selection of AsA, DEM was used to modulate the dynamics of <18>F-FAA in vivo. The dosage of DEM was 0, 3.1, 4.7 and 6.2 mmol/kg, respectively, and the GSH content in the tissues decreased depending on the dosage<18>. The concentration of GSH in tissues depends on the concentration of <18>FAA. DEM6.2 mmol/kg dose to the group, <18>F-FAA dynamic time-varying trace, especially in the tissue radioactivity dose and 60 minutes after the maximum, and after the blood steady state tendency to show. The <18>chemical form of FAA is acidified, and the cell membrane is free to permeate. The mechanism of enzyme reduction dependent on GSH concentration exists in the process of acidification, and the decrease of AsA concentration in tissues due to the decrease of GSH concentration indicates that the possibility of AsA reduction dependent on GSH concentration is affected<18>. The development of SPECT is based on the consideration of molecular design for the identification of radionuclides. The synthesis of 2-position iodobenzyl group of AsA was successfully carried out. The lipid solubility index logP value was 0.78, and the activity of IAA was 60.1%. Now, the logo is synthesized in the middle of the discussion.