テロメラーゼ阻害活性を利用した内用放射線治療薬剤の開発

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テロメラーゼ阻害活性を有する高比放射能の放射性ヨウ素標識分子を開発し、それを癌の内用放射線治療薬剤として応用し得る可能性について検討するため、そのような分子の創製を目指している。特異性の高いテロメラーゼ阻害剤として報告されているBIBR1532をリード化合物として着目し、その分子のベンゼン環に放射性ヨウ素^<131>Iおよび^<125>Iを導入すべく、まず非放射性のヨウ素原子を結合させた分子の合成法の開発研究を行った。その基本的アプローチとして標識合成に適用可能なように、まず(1)ナフタレン骨格にC-3不飽和エステル基を導入し、引続き(2)アミド形成反応によってそれを達成すことにした。(1)に関して、2'-acetonaphthoneとmethyl 2,2-dichloroacetateの反応をCrCl_2存在下試みたところ、反応は一部進行するが、その取扱いが容易ではなく多量合成には不向きであった。そのため、Pd(II)を触媒とするHeck反応を用いて、2-bromonaphthaleneにcrotonic acid methylesterを反応せしめることにより、α,β-不飽和エステル体(40%)を再現性よく得ることができた。次に(2)に関しては、得られたα,β-不飽和エステル体の加水分解後、カルボン酸体あるいはその酸クロライド体を用いてmethyl anthranilateとの縮合反応を種々の条件下試みた。しかし、反応が進行しないか、進行しても多くの副生成物がみられなど、目的の化合物を得ることが出来なかった。一方、カルボン酸体をCH_2Cl_2中oxalyl chlorideと処理することによって酸クロライド体に変換、引続き、ピリジン-THF中methyl anthranilateと反応せしめることにより、約30%程度で目的物を得ることに成功した。したがって、ヨウ素化アントラニル酸体との反応によってヨウ素化BIBR1532を得る新しい合成経路の道を開くことができた。