酵素阻害活性を有する内用放射線治療薬剤の開発

テロメラーゼは、真核生物の染色体末端に存在する構造体であるテロメアを延長させる酵素である。本酵素に対する阻害活性を有する高比放射能の放射性ヨウ素標識分子を、癌の内用放射線治療薬剤として応用し得る可能性について検討した。テロメラーゼの触媒遺伝子であるhTERTに対する混合型の非競合阻害剤であるBIBR1532をリード化合物として選択し、その分子のアントラニル酸部の5位にヨウ素原子を導入した分子は、高いテロメラーゼ阻害活性を保持するという本研究の結果を受け、I-125放射性ヨウ素原子を導入した5-[I-125]iodo-BIBRI532を設計し、合成、インビボ評価を行った。カルボキシル基をメチルエステルとして保護したトリブチルスズ体を標識前駆体として用い、放射性ヨウ素-スズ交換反応、引続く加水分解の2段階を経て、放射化学的純度99%、比放射能1.39TBq/mmol,放射化学的収率64%で5-[I-125]iodo-BIBRI532の標識合成に成功した。得られた5-[I-125]-iodo-BIBRI532の注射液をマウス血漿中でインキュベートしたところ72時間後においても放射化学的純度は95%以上で保持され、安定であった。インビボ評価としてマウスに静脈投与し、生体内分布を調査した結果、放射能は比較的肝臓に高く、胆汁排泄が示唆された。特徴的なことは、血液中に長時間滞留すること、また生体内において代謝を受けずに安定に存在することが示された。次に、hTERTの高発現が報告されている細胞を移植したヌードマウスに5-[I-125]iodo-BIBR1532を投与し、腫瘍集積性を評価した。48時間後の腫瘍組織には、摘出した臓器の中で最も高い放射能集積を認めた。

テロメラーゼは、真核生物の染色体末端に存在する構造体であるテロメアを延長させる酵素である。本酵素に対する阻害活性を有する高比放射能の放射性ヨウ素標識分子を、癌の内用放射線治療薬剤として応用し得る可能性について検討した。テロメラーゼの触媒遺伝子であるhTERTに対する混合型の非競合阻害剤であるBIBR1532をリード化合物として選択し、その分子のアントラニル酸部の5位にヨウ素原子を導入した分子は、高いテロメラーゼ阻害活性を保持するという本研究の結果を受け、I-125放射性ヨウ素原子を導入した5-[I-125]iodo-BIBRI532を設計し、合成、インビボ評価を行った。カルボキシル基をメチルエステルとして保護したトリブチルスズ体を標識前駆体として用い、放射性ヨウ素-スズ交換反応、引続く加水分解の2段階を経て、放射化学的純度99%、比放射能1.39TBq/mmol,放射化学的収率64%で5-[I-125]iodo-BIBRI532の標識合成に成功した。得られた5-[I-125]-iodo-BIBRI532の注射液をマウス血漿中でインキュベートしたところ72時間後においても放射化学的純度は95%以上で保持され、安定であった。インビボ評価としてマウスに静脈投与し、生体内分布を調査した結果、放射能は比較的肝臓に高く、胆汁排泄が示唆された。特徴的なことは、血液中に長時間滞留すること、また生体内において代謝を受けずに安定に存在することが示された。次に、hTERTの高発現が報告されている細胞を移植したヌードマウスに5-[I-125]iodo-BIBR1532を投与し、腫瘍集積性を評価した。48時間後の腫瘍組織には、摘出した臓器の中で最も高い放射能集積を認めた。