内用放射線治療応用に向けた放射性ヨウ素化テロメラーゼ阻害剤の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

真核生物の染色体末端に存在する構造体であるテロメアを延長させる酵素であるテロメラーゼに対する阻害活性を有する高比放射能の放射性ヨウ素標識分子を、癌の内用放射線治療薬剤として応用し得る可能性について検討するため、そのような分子の創製を目指している。テロメラーゼの触媒遺伝子であるhTERTに対する混合型の非競合阻害剤であるBIBR1532をリード化合物として選択し、その分子のベンゼン環に^<131>I及び^<125>I放射性ヨウ素原子を導入すべく、最初にBIBR1532自身の改良合成法の開発に取組み、次にそれを基に、非放射性ヨウ原子を導入した標的分子の合成研究に着手した。N、N-Dimethylaoetamideを溶媒、Pd(II)を触媒とするHeck反応を用いて、2-bromonaphtaleneにmethyl crotonateを作用せしめることによりC-C結合を構築し、目的のα、β-不飽和エステル体(46%)を再現性高く得ることができた。得られたα、β-不飽和エステル体を加水分解後(86%)、遊離カルボン酸体をthionylchorideと処理して酸クロラド体へ変換、引続きpyridne-ether中methyl anthranilateとの縮合反応に付し、BIBR1532のメチルエステル体を79%で得ることができた。最後に加水分解(81%)を経て、BIBR1532自身を得る高い再現性と操作が容易な合成法を様々な試みを経て確立した。BIBR1532へのヨウ素原子の導入は、あらかじめヨウ素原子を導入したmethyl anthraniateに対するアミド結合形成反応によってベンゼン環を結合させる経路を考案した。Anthranilic acidにIClを作用、濃硫酸中メタノールによりメチル化後、2-amino-5-iodobenzoic acid methylesterを合成した。引続き、α、β-不飽和カルボン酸体との縮合反応に付し、5-iodo-BIBR1532のエステル体(23%)を得た。5-iodo-BIBR1532(71%)はメチルエステル体の加水分解により71%の収率で得ることが出来た。このことにより他の誘導体3-iodo-、4-iodo-、6-iodo-BIBR1532を開発する合成経路の道を開くことができた。なお、BIBR1532及び5-iodo-BIBRI532のテロメラーゼ阻害活性をTRAP法により評価中である。