液性免疫応答における小胞体恒常性の生理的役割

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本研究では小胞体の恒常性を起点とするB細胞の分化ならびに抗体産生メカニズムの解明を目的とした。2022年度は小胞体膜タンパク質EMC1 (ER membrene complex subunit 1)がどのようにB細胞分化とB細胞機能へ関与するかをB細胞特異的EMC1欠損(EMC1 BKO)マウスを用いて評価した。B細胞は骨髄から発生し、未熟B細胞へと分化する。その後、脾臓に移行した未熟B細胞は成熟B細胞へと分化し、骨髄へと再循環する。EMC1 BKOマウスの骨髄でのB細胞分化は正常であったが、成熟B細胞が著減することがわかった。また、脾臓での未熟B細胞と成熟B細胞が減少していた。さらに、腹腔内に存在するB1細胞の数が減少することがわかった。このことから、 EMC1はB細胞の正常な分化に必須であり、免疫不全症の原因遺伝子の一つである可能性がある。B細胞機能については、in vitroで様々な刺激条件で培養しEMC1の関与を評価した。EMC1 BKOマウスのB細胞はクラススイッチの減少、plasma細胞への分化の亢進、細胞死が増加することがわかった。また、EMC1をEMC1 KO B細胞に強制発現させた場合、これらの機能が回復することがわかった。しかし、EMC1の機能未知ドメインであるPQQ, DUFをそれぞれ欠失した変異体遺伝子をEMC1 KO B細胞に強制発現させた場合、これらの機能はいずれの変異体でも回復しなかった。これらのことからB細胞機能はEMC1に依存し、PQQ, DUFドメインが機能的に働いていることが予想される。