Pathogenese einer familiären dilatativen Kardiomyopathie, die durch eine Mutation im Dihydrolipoamid-Dehydrogenase Gen verursacht wird

点击翻译按钮获取中文摘要

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine spezielle Form der Herzinsuffizienz, deren vererbbare Formen durch Mutationen in unterschiedlichen Genen ausgelöst werden können. In einer 4 Generationen Familie mit autosomal dominant vererbter DCM haben wir über genomweite Kopplungsanalyse einen neuen Krankheitslocus auf Chromosom 7q22.3-31.1 kartiert. In der genetisch eingegrenzten 9,73 Mbp langen Kandidatenregion waren 38 Gene lokalisiert, von denen alle Exone über PCR und DNA-Sequenzierung auf Mutationen überprüft wurden. Die Analyse ergab eine einzige krankheitsverursachende Mutation, die mit der DCM in der Familie segregierte und die in der Presequenz der Dihydrolipoamid-dehydrogenase lokalisiert ist. Erste Untersuchungen zeigten, dass der Transport, die Prozessierung des Pre-Enzyms und die Enzymaktivität durch die Mutation nicht verändert sind. In diesem Projekt wollen wir die Pathogenese dieser neuen DCMMutation untersuchen. Unter der Annahme, dass das mutierte Signalpeptid einen dominant negativen Effekt auf die Mitochondrienfunktion hat, wollen wir dessen Prozessierung, Abbau und Verbleib biochemisch und massenspektrometrisch aufklären. Die Pathogenität der neuen DCM-Mutation wollen wir im transgenen Mausmodell bestätigen.