精神疾患におけるアストロサイトのアドレナリン受容体の機能

敗血症、歯周病、腸炎など末梢において炎症が生じる疾患では、中枢神経系疾患や精神疾患を併発するリスクが高いことが知られている。末梢の炎症を引き起こすモデルとして、マウスにリポ多糖(LPS)を腹腔内投与するモデルが多くの研究で用いられてきた。LPS投与マウスでは、抑うつ行動や認知機能障害がみられ、ニューロン変性やグリア細胞の活性化が生じることが報告されている。一方で、LPS投与が神経炎症や脳機能を損なうメカニズムについては、不明点が多い。そのため、本研究ではLPS投与による神経炎症の病態機構を組織・分子的な観点から明らかにすることを目的とする。2022年度の研究により、LPS投与後の病態として以下の点が明らかとなった。LPS投与24時間後の血漿および全脳サンプルを用いてLALテストを行ったところ、LPS活性の増加がみられた。また、LPS投与3日後にミクログリア特異的貪食マーカーCD68の蛍光強度が増加し、7日後にニューロン活性化マーカーc-Fos陽性細胞の密度が減少した。一方で、ニューロン特異的マーカーNeuN陽性細胞の密度や、Fluoro-Jade Cを用いた変性ニューロンの蛍光染色では、変化が見られなかった。上記および2021年度までの結果をあわせ、LPS投与後の短期記憶障害のメカニズムとして、活性化したミクログリアが樹状突起スパインを貪食し、シナプス強度を低下させ、ニューロンの活性化を抑制した可能性が示唆された。また、LPS投与後にグリア細胞が活性化する原因として、LPSの脳内浸潤が考えられるため、今後検討する必要がある。

敗血症、歯周病、腸炎など末梢において炎症が生じる疾患では、中枢神経系疾患や精神疾患を併発するリスクが高いことが知られている。末梢の炎症を引き起こすモデルとして、マウスにリポ多糖(LPS)を腹腔内投与するモデルが多くの研究で用いられてきた。LPS投与マウスでは、抑うつ行動や認知機能障害がみられ、ニューロン変性やグリア細胞の活性化が生じることが報告されている。一方で、LPS投与が神経炎症や脳機能を損なうメカニズムについては、不明点が多い。そのため、本研究ではLPS投与による神経炎症の病態機構を組織・分子的な観点から明らかにすることを目的とする。2022年度の研究により、LPS投与後の病態として以下の点が明らかとなった。LPS投与24時間後の血漿および全脳サンプルを用いてLALテストを行ったところ、LPS活性の増加がみられた。また、LPS投与3日後にミクログリア特異的貪食マーカーCD68の蛍光強度が増加し、7日後にニューロン活性化マーカーc-Fos陽性細胞の密度が減少した。一方で、ニューロン特異的マーカーNeuN陽性細胞の密度や、Fluoro-Jade Cを用いた変性ニューロンの蛍光染色では、変化が見られなかった。上記および2021年度までの結果をあわせ、LPS投与後の短期記憶障害のメカニズムとして、活性化したミクログリアが樹状突起スパインを貪食し、シナプス強度を低下させ、ニューロンの活性化を抑制した可能性が示唆された。また、LPS投与後にグリア細胞が活性化する原因として、LPSの脳内浸潤が考えられるため、今後検討する必要がある。