Modulation of glycolysis for the mitigation of neurodegenerative diseases

调节糖酵解以减轻神经退行性疾病

• 批准号: 22K19366
• 负责人: 浅川 和秀
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: National Institute of Genetics
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19366/
• 关键词: 解糖系; ALS; 運動ニューロン; ミトコンドリア; ピルビン酸; 乳酸; ATP; 神経変性

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、脳からの運動指令を筋肉に伝達する神経細胞（運動ニューロン）が変性によって失われ、全身の筋力が致死的に衰退する難病である。我々は、ほとんど全てのALSで運動ニューロンに異常な凝集体を形成するRNA/DNA結合タンパク質TDP-43に着目し、熱帯魚ゼブラフィッシュのTDP-43に様々な様式の摂動を加えると、運動ニューロンの細胞内ATPレベルが著しく低下するという共通点を見出した。本研究はこの結果に基づき、運動ニューロンの細胞内ATPレベルを上昇させる新しい遺伝学的手法を開発し、細胞内ATPの供給によってTDP-43の細胞毒性を抑圧できるか検証することを目的とした。ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化が神経細胞における主要なATP供給路であることから、ミトコンドリア内のカルシウムイオン濃度をイメージングによって解析するゼブラフィッシュ系統を作製した。この系統を用いて、細胞サイズが大きい運動ニューロンほど、ミトコンドリア内のカルシウム濃度が低いことを見出した。また、運動ニューロンの解糖系の活性を評価する為に、解糖系の最終産物であるピルビン酸と乳酸をそれぞれ蛍光イメージングによって検出する為のゼブラフィッシュ系統を樹立した。さらに、解糖系の代謝産物である1,6-bisphosphateを蛍光イメージングによって評価する為のトランスジェニック系統を作製した。

Atrophic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) は, 脳 か ら の sports instruction を brawn に 伝 da す る god 経 cells (movement ニ ュ ー ロ ン) が - sex に よ っ て lost わ れ, systemic の thews が death に recession す る difficult disease で あ る. I 々 は, ほ と ん ど full て の ALS で movement ニ ュ ー ロ ン に abnormal な coagulation collective を form す る RNA/DNA binding タ ン パ ク qualitative TDP - 43 に し, hot 帯 fish ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ ュ の TDP - 43 に others 々 な の others type, dynamic を plus え る と, sports ニ ュ ー ロ ン の ATP in the cell レ ベ ル が the し く low す る と い う The common point を is found at た. Results of this study は こ の に base づ き, sports ニ ュ ー ロ ン の ATP in the cell レ ベ ル を rise さ せ る new し い heritage 伝 learn technique を open 発 し, intracellular ATP の supply に よ っ て TDP - 43 の cytotoxicity を 圧 suppression で き る か 検 card す る こ と を purpose と し た. ミ ト コ ン ド リ ア に お け る acidification リ ン acidification が god 経 cells に お け る な ATP supply main road で あ る こ と か ら, ミ ト コ ン ド リ ア within の カ ル シ ウ ム イ オ ン concentration を イ メ ー ジ ン グ に よ っ て parsing す る ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ ュ を cropping system し た. こ の systems を い て, cell サ イ ズ が big き い movement ニ ュ ー ロ ン ほ ど, ミ ト コ ン ド リ ア within の カ ル シ ウ ム low concentration が い こ と を see out し た. ま た, sports ニ ュ ー ロ ン の sugar solution is の active を review 価 す る に, sugar solution is の end product で あ る ピ ル ビ ン と lactic acid を そ れ ぞ れ 蛍 light イ メ ー ジ ン グ に よ っ て 検 out す る is の ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ を ュ system set up し た. さ ら に, sugar solution の metabolites で あ る 1, 6 - bisphosphate を 蛍 light イ メ ー ジ ン グ に よ っ て review 価 す る is の ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク を cropping system し た.

项目成果

Energy metabolism and selective neuronal vulnerability in ALS

ALS 中的能量代谢和选择性神经元脆弱性

• 发表时间: 2022
• 作者: Asakawa Kazuhide;Handa Hiroshi;Kawakami Koichi;浅川 和秀;Kazuhide Asakawa;浅川 和秀;Kazuhide Asakawa;Kazuhide Asakawa
• 通讯作者: Kazuhide Asakawa

Optogenetic interrogation of TDP-43 cytotoxicity in a zebrafish ALS model

斑马鱼 ALS 模型中 TDP-43 细胞毒性的光遗传学研究

• DOI: 10.1254/fpj.22085
• 发表时间: 2023
• 期刊: Folia Pharmacologica Japonica
• 作者: Asakawa Kazuhide;Handa Hiroshi;Kawakami Koichi
• 通讯作者: Kawakami Koichi

連載講座 ヒトを知るモデル動物としてのゼブラフィッシュ-7 神経疾患のモデル動物としてのゼブラフィッシュ

系列讲座：斑马鱼作为了解人类的模型动物-7 斑马鱼作为神经系统疾病的模型动物

• DOI: 10.11477/mf.2425201623
• 发表时间: 2022
• 期刊: 生体の科学
• 作者: Asakawa Kazuhide;Handa Hiroshi;Kawakami Koichi;浅川 和秀
• 通讯作者: 浅川 和秀

ブレインサイエンス・レビュー2023

脑科学评论 2023

• 发表时间: 2023
• 作者: 廣川 信隆;板東 武彦;古川 浩康
• 通讯作者: 古川 浩康

フロントランナー直伝 相分離解析プロトコール

Frontrunner 直接相分离分析方案

• 发表时间: 2022
• 作者: 山崎智弘;廣瀬哲郎（担当;分担執筆;範囲：レビュー編4：細胞内相分離におけるRNAの役割）
• 通讯作者: 範囲：レビュー編4：細胞内相分離におけるRNAの役割）