GPCR drug discovery 2.0 targeting lysophospholipid-activated GPCRs

针对溶血磷脂激活 GPCR 的 GPCR 药物发现 2.0

• 批准号: 22K19371
• 负责人: 志甫谷 渉
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19371/
• 关键词: GPCR; クライオ電子顕微鏡法; リゾリン脂質受容体

リゾホスファチジン酸受容体1（LPA1）は、生理活性脂質であるリゾホスファチジン酸（LPA）によって活性化される6つのGタンパク質共役型受容体の1つである。LPA1は、がん、炎症、神経障害性疼痛など様々な疾患の創薬ターゲットとして注目されている。特に、LPA1アゴニストは、肥満や尿失禁の治療薬として期待されている。一方、LPA1阻害薬は抗がん剤としての可能性があるが、疎水性が高く臨床応用に至っていない。本研究では、druggableなLPA1標的薬およびNAMの開発を目指して、作動薬結合型のLPA1の構造情報取得を目的とした。我々はLPAの安定なアナログであるONO-0740556を開発し、ヒトLPA1受容体に対してEC50値0.26 nMのアゴニスト活性を示した。そしてクライオ電子顕微鏡法を用いて、ONO-074556が結合したhuman LPA1-Gi複合体構造を3.5オングストローム分解能で決定した。ONO-0740556の構造は、オルソステリックサイト内で明確に観察された。アゴニスト結合部位はは、細胞外側の極性認識領域と膜貫通領域内の疎水性ポケットからなる。ONO-0740556の頭部リン酸およびグリセロール部位は極性認識部位に位置し、長いアシル鎖は曲がった状態で膜貫通ポケットに収まり、受容体と広範な疎水性相互作用を形成していた。我々の研究は、LPA1の活性化とGタンパク質カップリングの構造基盤に関する新たな知見を提供し、LPA1の治療可能性を探るための新規LPA模倣型アゴニストやNAMの設計に役立つと考えられる。

LPA1 is a physiologically active lipid receptor. LPA 1 is a physiologically active lipid receptor. LPA1 is a combination of pain, inflammation, neuropathic pain, and other conditions. In particular, LPA1 can be used to treat urinary incontinence. One prescription, LPA1 resistance, resistance, and the possibility of high clinical use. The purpose of this study is to provide guidance for the development of drug-resistant LPA1 and NAM, and to obtain structural information for active-type LPA1. We have demonstrated the stability and activity of LPA by developing ONO-0740556, and LPA1 receptor by measuring EC50 value of 0.26 nM. The structure of human LPA1-Gi complex was determined by electron microscopy with ONO-074556 as the binding agent. The structure of ONO-0740556 is clearly observed. The binding site is opposite, the polar recognition field outside the cell and the water content in the membrane penetration field are opposite. ONO-0740556 has a head region that recognizes the polarity of the region, a long, closed region, a membrane penetration region, a receptor region, and an aqueous interaction region. Our research provides new insights into the structural basis for the activation of LPA1 and the therapeutic potential of LPA1, and provides new insights into the design of LPA mimics.