GPCR drug discovery 2.0 targeting lysophospholipid-activated GPCRs

针对溶血磷脂激活 GPCR 的 GPCR 药物发现 2.0

• 批准号: 22K19371
• 负责人: 志甫谷 渉
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19371/
• 关键词: GPCR; クライオ電子顕微鏡法; リゾリン脂質受容体

リゾホスファチジン酸受容体1（LPA1）は、生理活性脂質であるリゾホスファチジン酸（LPA）によって活性化される6つのGタンパク質共役型受容体の1つである。LPA1は、がん、炎症、神経障害性疼痛など様々な疾患の創薬ターゲットとして注目されている。特に、LPA1アゴニストは、肥満や尿失禁の治療薬として期待されている。一方、LPA1阻害薬は抗がん剤としての可能性があるが、疎水性が高く臨床応用に至っていない。本研究では、druggableなLPA1標的薬およびNAMの開発を目指して、作動薬結合型のLPA1の構造情報取得を目的とした。我々はLPAの安定なアナログであるONO-0740556を開発し、ヒトLPA1受容体に対してEC50値0.26 nMのアゴニスト活性を示した。そしてクライオ電子顕微鏡法を用いて、ONO-074556が結合したhuman LPA1-Gi複合体構造を3.5オングストローム分解能で決定した。ONO-0740556の構造は、オルソステリックサイト内で明確に観察された。アゴニスト結合部位はは、細胞外側の極性認識領域と膜貫通領域内の疎水性ポケットからなる。ONO-0740556の頭部リン酸およびグリセロール部位は極性認識部位に位置し、長いアシル鎖は曲がった状態で膜貫通ポケットに収まり、受容体と広範な疎水性相互作用を形成していた。我々の研究は、LPA1の活性化とGタンパク質カップリングの構造基盤に関する新たな知見を提供し、LPA1の治療可能性を探るための新規LPA模倣型アゴニストやNAMの設計に役立つと考えられる。

Acid receptor 1 (LPA1), physiologically active lipids, acid, acid (LPA), activation, 6, G, co-receptor1. LPA1, pain, inflammation, psychopathic pain, pain, pain and pain. We are looking forward to the treatment of urinary incontinence, LPA1, urinary incontinence and obesity. On the one hand, LPA1 hinders the possibility of anti-interference, water-based and high-temperature bed use. The purpose of this study is to achieve the purpose of the combination of target NAM and action in the combination of druggable and action in the development of LPA1 romance. We use LPA tranquilizer to make sure that ONO-0740556 is open, and that LPA1 recipients are sensitive to EC50 0.26 nM to show activity. In this method, the decomposition energy was determined by the combination of ONO-074556 and human LPA1-Gi. The ONO-0740556 equipment is built, and the equipment is clearly inspected in the interior. The combination of the two parts of the body, the extracellular membrane, the membrane and the membrane. In the ONO-0740556 system, the location, the location, the position, the shape, the membrane, the receptive body, the water-based interaction, the position, the position, the We have studied and activated the LPA1 system, which is the basis for the establishment of basic information. New information on the possibility of LPA1 treatment has been explored. New LPA model models have been designed and implemented. NAM equipment has been designed to provide information on the possibility of treatment.