GPCR drug discovery 2.0 targeting lysophospholipid-activated GPCRs

针对溶血磷脂激活 GPCR 的 GPCR 药物发现 2.0

• 批准号: 22K19371
• 负责人: 志甫谷 渉
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19371/
• 关键词: GPCR; クライオ電子顕微鏡法; リゾリン脂質受容体

リゾホスファチジン酸受容体1（LPA1）は、生理活性脂質であるリゾホスファチジン酸（LPA）によって活性化される6つのGタンパク質共役型受容体の1つである。LPA1は、がん、炎症、神経障害性疼痛など様々な疾患の創薬ターゲットとして注目されている。特に、LPA1アゴニストは、肥満や尿失禁の治療薬として期待されている。一方、LPA1阻害薬は抗がん剤としての可能性があるが、疎水性が高く臨床応用に至っていない。本研究では、druggableなLPA1標的薬およびNAMの開発を目指して、作動薬結合型のLPA1の構造情報取得を目的とした。我々はLPAの安定なアナログであるONO-0740556を開発し、ヒトLPA1受容体に対してEC50値0.26 nMのアゴニスト活性を示した。そしてクライオ電子顕微鏡法を用いて、ONO-074556が結合したhuman LPA1-Gi複合体構造を3.5オングストローム分解能で決定した。ONO-0740556の構造は、オルソステリックサイト内で明確に観察された。アゴニスト結合部位はは、細胞外側の極性認識領域と膜貫通領域内の疎水性ポケットからなる。ONO-0740556の頭部リン酸およびグリセロール部位は極性認識部位に位置し、長いアシル鎖は曲がった状態で膜貫通ポケットに収まり、受容体と広範な疎水性相互作用を形成していた。我々の研究は、LPA1の活性化とGタンパク質カップリングの構造基盤に関する新たな知見を提供し、LPA1の治療可能性を探るための新規LPA模倣型アゴニストやNAMの設計に役立つと考えられる。

リ ゾ ホ ス フ ァ チ ジ ン acid by 1 (LPA1) は let body, physiological activity of lipid で あ る リ ゾ ホ ス フ ァ チ ジ ン acid (LPA) に よ っ て activeness さ れ る 6 つ の G タ ン パ ク type total service quality by the capacity of body の 1 つ で あ る. LPA1 る, がん, inflammation, neuropathic pain な な similar 々な disorders, invasive drugs タ ゲットと ゲットと て attention されて る る. Special に, LPA1アゴニスト アゴニスト, fiman や urinary incontinence <s:1> treatment drug と <s:1> て looking forward to されて る る. Side, LPA1 resistance against 薬 は resistance が ん tonic と し て の possibility が あ る が, high 疎 water-based が く clinical 応 に to っ て い な い. This study で た, the objective of the development of the druggableなLPA1 target drug およびNAM <e:1> is を, and the objective of obtaining the structural information of the action-drug conjugated <s:1> LPA1 is を た た. I 々 は LPA の settle な ア ナ ロ グ で あ る ONO - 0740556 を open 発 し, ヒ ト LPA1 by let body に し seaborne て EC50 nt 0.26 nM の ア ゴ ニ ス を ト activity in し た. そ し て ク ラ イ オ electronic 顕 を micro mirror method with い て, ONO - 074556 が し た human LPA1 - Gi complex tectonic を 3.5 オ ン グ ス ト ロ ー ム decomposition can で decision し た. ONO-0740556 has a structure of サ, ソステリッ ソステリッ サ サ ト ト to clearly observe された. Youdaoplaceholder0 binding site: アゴニスト, extracellular <s:1> polarity recognition domain: と membrane penetration domain: アゴニスト 疎 aqueous ポケット らなる らなる らなる. ONO - 0740556 の head リ ン acid お よ び グ リ セ ロ ー ル sites は polarity know where に position し, long い ア シ ル lock は qu が っ た state で transmembrane ポ ケ ッ ト に 収 ま り, let body と hiroo van な 疎 water interaction を form し て い た. I 々 の research は, LPA1 の activeness と G タ ン パ ク qualitative カ ッ プ リ ン グ の structure substrate に masato す る new た な knowledge を し, LPA1 の treatment possibilities を agent る た め の new rules LPA and imitation ア ゴ ニ ス ト や NAM の design に battle つ と exam え ら れ る.