パラログ欠損がんを一網打尽にする合理的な合成致死治療法の開発

合成致死性とは細胞内の2つの因子が両方とも機能欠損したときに致死となる現象である。パラログとは相同性の高い因子であり、片方のパラログ因子（A1）の欠損型細胞では、残りのもう片方のパラログ因子（A2）を抑制すると合成致死性となる。一方で、欠損型異常を来した遺伝子（A1）にパラログ遺伝子（A2）が存在していると、残りのパラログ遺伝子（A2）の発現が増加する現象が知られている。したがって、この現象に関与する転写促進因子を抑制することで合成致死性を誘導させることが期待できる。そこで、本研究では、このような転写促進因子を同定することで、パラログを有する遺伝子の欠損がんに有望な治療法の確立を目指す。そこで2022年度は以下の研究を行った。BRG1、CBP、ARID1Aは様々ながんで高頻度に欠損型遺伝子異常が認められ、これらの遺伝子のパラログとしてBRM、p300、ARID1Bがそれぞれ存在する。また、BRG1、CBP、ARID1Aの欠損型細胞では、BRM、p300、ARID1Bの抑制により合成致死性を示す。そこで、遺伝子間の機能的関係の解析を明確にするために正常型細胞であるHEK293Tのアイソジェニック細胞株モデルとして、BRG1-KO、CBP-KO、ARID1A-KO細胞株を樹立した。つぎに、各KO細胞株において、相補的なパラログ遺伝子の発現量を調べた結果、CBP-KO、ARID1A-KO細胞において、それぞれのパラログ遺伝子であるp300、ARID1Bの発現が増加する現象を見出した。したがって、これらの発現を促進する因子が存在することが考えられた。

合成致死性とは細胞内の2つの因子が両方とも機能欠損したときに致死となる現象である。パラログとは相同性の高い因子であり、片方のパラログ因子（A1）の欠損型細胞では、残りのもう片方のパラログ因子（A2）を抑制すると合成致死性となる。一方で、欠損型異常を来した遺伝子（A1）にパラログ遺伝子（A2）が存在していると、残りのパラログ遺伝子（A2）の発現が増加する現象が知られている。したがって、この現象に関与する転写促進因子を抑制することで合成致死性を誘導させることが期待できる。そこで、本研究では、このような転写促進因子を同定することで、パラログを有する遺伝子の欠損がんに有望な治療法の確立を目指す。そこで2022年度は以下の研究を行った。BRG1、CBP、ARID1Aは様々ながんで高頻度に欠損型遺伝子異常が認められ、これらの遺伝子のパラログとしてBRM、p300、ARID1Bがそれぞれ存在する。また、BRG1、CBP、ARID1Aの欠損型細胞では、BRM、p300、ARID1Bの抑制により合成致死性を示す。そこで、遺伝子間の機能的関係の解析を明確にするために正常型細胞であるHEK293Tのアイソジェニック細胞株モデルとして、BRG1-KO、CBP-KO、ARID1A-KO細胞株を樹立した。つぎに、各KO細胞株において、相補的なパラログ遺伝子の発現量を調べた結果、CBP-KO、ARID1A-KO細胞において、それぞれのパラログ遺伝子であるp300、ARID1Bの発現が増加する現象を見出した。したがって、これらの発現を促進する因子が存在することが考えられた。