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パラログ欠損がんを一網打尽にする合理的な合成致死治療法の開発

开发合理的合成致死疗法来根除旁系同源缺陷的癌症

基本信息

批准号：
22K19470
负责人：
荻原秀明
金额：
$ 4.16万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

合成致死性とは細胞内の2つの因子が両方とも機能欠損したときに致死となる現象である。パラログとは相同性の高い因子であり、片方のパラログ因子（A1）の欠損型細胞では、残りのもう片方のパラログ因子（A2）を抑制すると合成致死性となる。一方で、欠損型異常を来した遺伝子（A1）にパラログ遺伝子（A2）が存在していると、残りのパラログ遺伝子（A2）の発現が増加する現象が知られている。したがって、この現象に関与する転写促進因子を抑制することで合成致死性を誘導させることが期待できる。そこで、本研究では、このような転写促進因子を同定することで、パラログを有する遺伝子の欠損がんに有望な治療法の確立を目指す。そこで2022年度は以下の研究を行った。BRG1、CBP、ARID1Aは様々ながんで高頻度に欠損型遺伝子異常が認められ、これらの遺伝子のパラログとしてBRM、p300、ARID1Bがそれぞれ存在する。また、BRG1、CBP、ARID1Aの欠損型細胞では、BRM、p300、ARID1Bの抑制により合成致死性を示す。そこで、遺伝子間の機能的関係の解析を明確にするために正常型細胞であるHEK293Tのアイソジェニック細胞株モデルとして、BRG1-KO、CBP-KO、ARID1A-KO細胞株を樹立した。つぎに、各KO細胞株において、相補的なパラログ遺伝子の発現量を調べた結果、CBP-KO、ARID1A-KO細胞において、それぞれのパラログ遺伝子であるp300、ARID1Bの発現が増加する現象を見出した。したがって、これらの発現を促進する因子が存在することが考えられた。

The synthesis of lethal factors in the cells of lethal drugs is not possible in the mechanism of the synthesis of lethal drugs. The homology of the high factor, the square factor (A1), the deficient cell factor, the residual factor (A2), the inhibition factor (A2), the lethal factor (A2), the factor (A1), the factor (A1), the factor (A1) and the factor (A2). One side, the deficient type is often used to tell the child (A1) that there is a child (A2), and that the residual child (A2) shows that the child (A2) has been added to it. The writing enhancers inhibit the synthesis of lethal agents and anticipate the formation of lethal agents. In this study, we need to know that the writing promoting factors are the same as those in the same area. in this study, the writing promoting factors are the same as those in this study. The following studies will be conducted in 2022. BRG1, CBP, ARID1A, low-grade, low-grade, low- Cell cycle, BRG1, CBP, ARID1A, BRM, p300, ARID1B inhibit the lethality of synthesis. It is clear that the cell lines of normal cell cycle, HEK293T cell line, BRG1-KO cell line, CBP-KO cell line and ARID1A-KO cell line are isolated from the normal cell lines. The results of quantitative analysis, CBP-KO, ARID1A-KO cell cycle, cell cycle p300 of each KO cell line, cell cycle of each ARID1B cell line, cell cycle of each cell, cell cycle of each cell, cell cycle of each cell line, cell cycle of each cell, cell cycle of each cell line, cell cycle of each cell There is a significant increase in the number of factors that promote the development of the disease.