The acid sphingomyelinase/ceramide-hypothesis of major depression

点击翻译按钮获取中文摘要

Die rezidivierende depressive Störung ist eine schwere und oft lebensbedrohliche Erkrankung, die mit einer Lebenszeitprävalenz von über 10% zu den häufigen Krankheiten gehört. Die zur Depression führenden molekularen Mechanismen sind unbekannt. In einer Studie unserer Arbeitsgruppen fanden wir Hinweise für eine erhöhte Aktivität der sauren Sphingomyelinase (ASM) bei Patienten mit einer depressiven Episode, passend zu der indirekt hemmenden Wirkung der ASM durch trizyklische Antidepressiva. Vorläufige Daten unserer Arbeitsgruppen zeigen, dass Amitriptylin und Fluoxetin die ASM im Hippocampus von Mäusen hemmen mit paralleler Reduktion der hippocampalen und frontocerebralen Ceramid- Konzentration, mit erhöhter Bildung neuer Nervenzellen und verändertem Verhalten. Diese Effekte fanden sich nicht bei ASM-defizienten Tieren. Zudem haben wir kürzlich ein neues Struktur-Eigenschafts-Aktivitäts-Modell zur Hemmung der ASM durch Antidepressiva publiziert. In dem beantragten Vorhaben soll, erstens, untersucht werden, ob die Aktivitäten der ASM und der sauren Ceramidase sowie zelluläre Spiegel von Ceramid bei Patienten mit einer depressiven Episode verändert sind. Die molekularen Mechanismen, die zu verändertem Ceramid-Metabolismus bei Patienten mit depressiven Episoden führen, werden untersucht. Zweitens, werden wir an Wildtyp- und ASM-defizienten Mäusen untersuchen, ob Antidepressiva im Hippocampus bzw. Frontalhirn auf Neuroneogenese und Verhalten über die ASM wirken. Drittens, werden wir untersuchen, ob durch Hemmung der ASM Stressinduzierte Veränderungen im Hippocampus und Frontalhirn, die auch bei Depression auftreten bzw. Depression auslösen, blockiert werden können.