Experimentelle Tumortherapie durch Ceramid-vermittelte Amplifikation von Todesrezeptoren

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Stimulation über CD95 führt in sensitiven Zellen sehr effizient zu Apoptose. Ein Einsatz von CD95 zur Therapie von Tumoren in vivo ist jedoch durch die gleichzeitige Auslösung von Apoptose in Hepatozyten zur Zeit unmöglich. Unsere eigenen Daten zeigen, dass CD95 die saure Sphingomyelinase aktiviert, wodurch Ceramid freigesetzt und die Bildung großer ceramidreicher Membranplattformen, in denen CD95 aggregiert, induziert wird. CD95- Aggregation amplifiziert die initiale Signaltransduktion des Rezeptors, was für die Induktion von Apoptose notwendig ist. Aufbauend auf diesem „Amplifikationskonzept konnten wir in vitro und in vivo zeigen, dass sehr niedrige Dosen anti-CD95 Antikörper, die selbst noch keine Apoptose induzieren, durch einen 2, Stimulus, der unabhängig Ceramid generiert, in potente Apoptosestimuli konvertiert werden. Im vorliegenden Antrag wird dieses Amplifikationskonzept auf systemische, metastasierte Tumoren angewendet. Ziel des Antrages ist es, die Wirkung sehr niedriger Dosen CD95-Agonisten in pulmonalen Melanommetastasen durch gleichzeitige lokale Bildung von Ceramid, das durch ionisierende Strahlung induziert wird, so stark zu amplifizieren, dass CD95-Agonisten als hocheffektive, lokal wirksame Stimuli zur Therapie multipler Lungenmetastasen eingesetzt werden können. Vorläufige Versuche bestätigen die Durchführbarkeit dieses Konzeptes.