Telomerbiologie und genetische Instabilität in der Krankheitsprogression der chronisch myeloischen Leukämie (CML)

慢性粒细胞白血病（CML）是一种骨髓增生性疾病，其发病机制可能与融合蛋白BCR-ABL有关。慢性粒细胞白血病的时间阶段是通过一个具有高度差异性的Hämatopoese来实现的。这在一个akzelerierte阶段和/或爆炸上升阶段获得了一个可变的时间跨度，增加了一个akuten Leukämie ähnelt和一个schlechten Prognose verbunden ist的差分块。慢性粒细胞白血病的恶性进展的分子机制目前尚不清楚。由于一个Reihe von Publikationen得到了hervor，患者在BCRABL-阳性中具有一个严重的端粒Verkürzung，而不是在gesunden Kontrollzellen aufweisen。端粒在真核细胞中具有肿瘤抑制功能和端粒的变异性。在CML-Zellen和/或在肿瘤抑制剂中的作用类似于p53或Ink 4Arf，在CML-Zellen中的作用是非常重要的，在端粒诱导凋亡/Seneszenz中的Zellen是非常重要的。Antrag是一种用于研究慢性粒细胞性白血病（CML）的终末生物学机制，可在体内模型中观察到韦尔登的进展。Die Analysen sollen Aufschluss geben，inwiefern Telomer-vermittelte genetische Instabilität die Akzeleration einer BCR-ABL positive Erkrankung fördern und welche Kandidaten-Läsionen involviert sind. Die gewonnenen Ergebnisse können somit wichtige therapeutische Ansatzpunkte für neue Telomer-/Telomerase- und damit zielgerichtete molekulare Interventionsstrategien ergeben.

Der chronischen myeloischen Leukämie (CML) liegt eine myeloproliferative Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle zugrunde, die auf das onkogene Potenzial des Fusionsproteins BCR-ABL zurückgeht. Die chronische Phase der CML ist charakterisiert durch eine gesteigerte Hämatopoese bei erhaltener Differenzierung. Diese geht nach einer variablen Zeitspanne in eine akzelerierte Phase und/oder Blastenkrise über, die aufgrund eines zusätzlichen Differenzierungsblocks einer akuten Leukämie ähnelt und mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Die molekularen Mechanismen der obligaten Krankheitsprogression der CML sind bis heute unklar. Aus einer Reihe von Publikationen geht hervor, dass Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstatus eine drastische Verkürzung der Telomere in BCRABL- positiven, nicht aber in gesunden Kontrollzellen aufweisen. Telomere besitzen eine Tumorsuppressorfunktion und eine Verkürzung der Telomere in eukaryontischen Zellen ist mit zunehmender genetischer Instabilität vergesellschaftet. Es wird vermutet, dass eine erhöhte Telomerase-Aktivität in CML-Zellen und/oder Defekte in Tumorsuppressoren wie p53 oder Ink4Arf in fortgeschrittener Erkrankung verhindern, dass die Zellen in Telomer-induzierte Apoptose/Seneszenz eintreten. Mit vorliegendem Antrag soll die kausale Rolle der Telomerbiologie für die Krankheitsprogression der CML in einem in vivo Mausmodell untersucht werden. Die Analysen sollen Aufschluss geben, inwiefern Telomer-vermittelte genetische Instabilität die Akzeleration einer BCR-ABL positiven Erkrankung fördern und welche Kandidaten-Läsionen involviert sind. Die gewonnenen Ergebnisse können somit wichtige therapeutische Ansatzpunkte für neue Telomer-/Telomerase- und damit zielgerichtete molekulare Interventionsstrategien ergeben.