がん関連遺伝子の単離とその臨床応用

癌症相关基因的分离及其临床应用

• 批准号: 09256203
• 负责人: 中村 祐輔
• 金额: $ 12.8万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09256203/
• 关键词: 癌抑制遺伝子; p53; CSR遺伝子; BAI1遺伝子; GML遺伝子; 薬剤耐性; アポトーシス; p53遺伝子

p53標的遺伝子であるGMLの機能解析について、複数の癌細胞株にDox-offシステムによって発現を調節できる系を用いてGML遺伝子を導入し、GML発現による癌細胞の変化を検討した。その結果、食道癌細胞株TE10と肺癌細胞株OSC2に導入した場合には、薬剤に対する感受性の増加が確認された。また、グリーブラストーマ細胞株T98Gにおいては、Dox(-)の条件下でGMLの発現を誘導すると細胞死の起こることが観察された。これまで、5種類の癌細胞株に導入した結果、2種類で抗癌剤に対する感受性の増加、1種類で細胞死の誘導が認められたが、2種類の癌細胞株には何の変化も引き起こさなかった。これは、癌細胞の性質の差に由来していると考えられ、「癌の個性」診断の重要性を改めて示唆するものである。CSR遺伝子もp53により誘導されるが、酸化ストレスがその発現誘導の主要な因子であることが明らかになった。CSRからは2種類の転写産物が作られるが、これらを細胞に導入することによって紫外線や過酸化水素に対する細胞の抵抗性が増すことが明らかとなった。また、この過程においてこのCSR産物が細胞内酸化中間産物(ROI)の増加を防いでいることが明らかとなり、CSRがROIをスカベンジする可能性が示唆された。血管新生抑制遺伝子であるBAI1については、アデノウイルスベクターを用いてBAI1をグリオブラストーマ細胞に導入し、マウスの系を用いてin vivoで観察を行った結果、BAI1を発現している癌細胞株では血管新生が著名に抑制されていることが確認された。また、肺癌細胞株で認められた第3染色体p21.3におけるホモ欠失領域を含む1200kbの全塩基配列を決定し、その領域から14の遺伝子を単離した結果、新たな候補癌抑制遺伝子を同定した。

p53-labeled gene is used to analyze the function of GML, regulate the development of Dox-off system in multiple cancer cell lines, and investigate the transformation of cancer cells by introducing GML gene and GML development. The results showed that the esophageal cancer cell line TE10 and lung cancer cell line OSC2 were introduced into the cells, and the sensitivity of the cells was increased. The expression of GML in T98G cells was induced by Dox(-). The results showed that 5 types of cancer cell lines were introduced, 2 types of cancer cell lines showed increased susceptibility to anticancer agents, 1 type of cancer cell lines showed increased susceptibility to apoptosis, and 2 types of cancer cell lines showed increased susceptibility to apoptosis. The origin of the difference in the nature of cancer cells and the importance of the diagnosis of "cancer personality" CSR gene expression p53 is the main factor in the induction of gene expression. CSR provides two types of products for cell introduction, including ultraviolet radiation and increased cell resistance. The possibility that CSR products produced during this process may increase as intracellular acidification intermediates (ROI) is demonstrated. Angiogenesis Inhibitor BAI1 was introduced into cancer cells and used in vivo to investigate the results of BAI 1 discovery in cancer cell lines and angiogenesis inhibition. In lung cancer cell lines, chromosome 3 p21.3 was identified, and the missing region containing the 1200kb gene was determined. In other regions, 14 genes were isolated, and new candidate cancer suppressor genes were determined.

项目成果

S.Hayashi et al.: "Isolation of murine and human homologues of the fission-yeast dis3+ gene encoding a mitotic-control protein and its overexpression in cancer cells with progressive phenotypes." Cancer Res.57. 921-925 (1997)

S.Hayashi 等人：“分离编码有丝分裂控制蛋白的裂变酵母 dis3 基因的小鼠和人类同源物，及其在具有进行性表型的癌细胞中的过度表达。”

Y.Miyoshi: "Activation of the beta-catenin gene in primary hepatocellular carcinomas by somatic alterations involving exon 3." Cancer Research. 58巻. 2524-2527 (1998)

Y. Miyoshi：“原发性肝细胞癌中 β-连环蛋白基因的激活涉及外显子 3 的体细胞改变”，第 58 卷，2524-2527（1998 年）。

H.Nishimori et al.: "A novel brain-specific p53-target gene,BAI1,containing thrombospondin type1 repeats inhibits experimental angiogenesis." Oncogene. 15. 2145-2150 (1997)

H.Nishimori 等人：“一种新型脑特异性 p53 靶基因 BAI1，含有 1 型血小板反应蛋白重复序列​​，可抑制实验性血管生成。”

Y.Daigo: "Molecular cloning of a candidate tumor suppressor gene,GSC3P,from chromosome 3p21.3." Cancer Research. (in press).

Y.Daigo：“从染色体 3p21.3 分子克隆候选肿瘤抑制基因 GSC3P。”

Y.Kimura et al.: "GML sensitizes cancer cells to Taxol by induction of apoptosis." Oncogene. 15. 1369-1374 (1997)

Y.Kimura 等人：“GML 通过诱导细胞凋亡使癌细胞对紫杉醇敏感。”