保護基フリー触媒的多連続不斉アルドール反応による次世代ポリオール合成

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アルドール反応は炭素ー炭素結合形成を伴い、キラルビルディングブロックとして価値の高いβ-ヒドロキシカルボニル化合物を与えるため、その発見から現在に至るまで140年以上にわたり研究されてきた。しかし、既存の手法を複雑分子合成に適用しようとすると、官能基の保護・脱保護や酸化還元操作が必須であり、天然物など複雑な分子骨格を立体選択的に構築できる最も基本的かつ効率的な方法でありながら、アルドール反応の持つ潜在力は未だ最大限発揮されているとは言えない。そこで、次世代アルドール反応を「高度に修飾されたポリオール、究極的には高分子の高立体選択的・超効率的合成」であると考え、保護基フリー触媒的多連続不斉アルドール反応の開発に取り組んむこととした。昨年度、当研究室では触媒的不斉アルデヒド交差アルドール反応を達成した。すなわち、キラルホスフィン配位子を有する一価銅を用い、アルデヒド由来のキラル銅エノラートを発生させることで、所望のシン選択的アルドール反応が高立体選択的に進行することを見出した。そこで今年度は、これを足掛かりとして、触媒的多連続不斉アルドール反応の実現に向けた検討を行った。具体的には銅エノラートの高い求核性に着目し、その反応性を最大限活用できるようエノラート前駆体の最適化を行った。これにより、反応性の高いドナーを穏和な条件下発生させることに成功した。更に、反応後の還元操作とLC/MSを駆使した解析によりマルチアルドール反応に至るまで検討可能な評価系を確立した。そして、基質のキラリティに依存せずに立体制御を実現する強固な不斉触媒系を見出し、ダブルアルドール反応を良好な収率・選択性にて達成した。また、共同研究者によりこの手法がトリプル・クアドラプルアルドールにまで展開可能であることが明らかとなり、次世代アルドール反応の端緒が開けたものと考えている。