ＡＬＳの発症機構解明と治療に向けたＳＯＤ１－Ｄｅｒｌｉｎ－１結合阻害化合物の探索

寻找抑制 SOD1-Derlin-1 结合的化合物，以阐明 ALS 的发病机制和治疗

• 批准号: 13J10655
• 负责人: 圓谷 奈保美
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J10655/
• 关键词: ALS; 化合物スクリーニング; タンパク質間相互作用; SOD1; Derlin-1

本研究は、変異型SOD1とDerlin-1の結合を介した小胞体ストレスの誘導によるALS発症メカニズムに基づいてタンパク質間の相互作用を阻害する低分子化合物を見出し、ALS発症機構の解明に向けた研究の更なる発展と、ALS治療薬の開発に繋げることを目指している。これまでに、本学創薬機構が保有する約16万化合物に対する大規模スクリーニングの実施に成功し、19個の候補化合物を得た。中でも最も有望な１化合物に注目し、その市販の構造類似体についての結合阻害効果の検討を行い、引き続いて共同研究による化合物の合成展開を行い、より阻害効率や安定性が良く、細胞毒性が少ない化合物を得るために活性評価を行った。約70種類の新規化合物の創出を経て、細胞膜透過性をもち、細胞毒性が見られず顕著な活性を示す化合物を得ることに成功すると同時に、この構造類縁化合物が結合領域のみ同士のSOD1とDerlin-1の結合を阻害することが分かった。当該年度は、細胞系において活性を示す化合物のALS病態改善効果の検討に向けて、モデルマウスへの投与実験の結果を得た。具体的には、発症前からマウス脳室内へ化合物を持続投与して経過観察し、運動能力テストにより発症時期と生存期間を評価した。結果としてSOD1-Derlin-1結合阻害化合物がALS病態を改善することが明らかとなり、化合物投与群マウスの脊髄中では運動神経細胞数の減少が抑制されていることも分かった。また、上記化合物がSOD1のホモダイマー化や抗酸化活性、Derlin-1の複合体形成に与える影響を検討したところ、SOD1-Derlin-1結合の阻害が見られる条件下で、上記の現象には影響を及ぼさなかった一方で、SOD1-Derlin-1結合に対しては、これまで報告した122種類もの変異型SOD1とDerlin-1の結合をすべて阻害し、化合物の作用の選択性が示された。

は, this study - alien SOD1 と の Derlin - 1 combined を interface し た small cell body ス ト レ ス の induced に よ る ALS 発 disease メ カ ニ ズ ム に base づ い て タ ン パ の interaction between ク qualitative を resistance against す る を low molecular compounds show the し, ALS 発 institutions の interpret に to け た の more な る 発 exhibition と, ALS treatment 薬 の open 発 に 繋 げ る Youdaoplaceholder2 とを refers to て て る る. こ れ ま で に, this study 薬 institutions set が retain す る approximately 160000 compounds に す seaborne る large-scale ス ク リ ー ニ ン グ の be に し success, 19 の alternate compound を た. In で も most も is expected to be 1 compound に attention し な, そ の city vendor の structure similar body に つ い て の combining resistance against unseen fruit の beg を い, lead き 検 続 い て joint research に よ の る compounds synthesized line を い and よ り や stability く が good resistance against working rate, less cytotoxic が な を い compounds have る た め に activity evaluation 価 を line っ た. About 70 species の の making new rules compounds を 経 て, cell membrane permeability を も ち, cell toxicity が see ら れ ず 顕 を を す compounds have indicated the な activity る こ と に successful す る と に, at the same time こ の tectonic の が try compounds combining with field み with James の SOD1 と の combining を resistance against す Derlin - 1 る こ と が points か っ た. When the annual は, cell line に お い て active を の ALS す compounds in pathological improvement unseen fruit の beg に 検 to け て, モ デ ル マ ウ ス へ の shots and be 験 た を の results. Specific に は, 発 before か ら マ ウ ス 脳 indoor へ compound を 続 cast and し て 経 観 examine し, athletic ability テ ス ト に よ り 発 disease period と survival during を review 価 し た. Results と し て SOD1 Derlin - 1 combined with resistance against compound が ALS pathological を improve す る こ と が Ming ら か と な り, compound cast and group of マ ウ ス の ridge in the marrow で は movement god 経 cell number decrease の the が さ れ て い る こ と も points か っ た. ま た, written compound が SOD1 の ホ モ ダ イ マ ー change や acidification active resistance, Derlin - 1 の complex formation with え に る influence を beg し 検 た と こ ろ, SOD1 - Derlin - 1 combined の resistance against が see ら れ る で, written under the condition of の phenomenon に は influence を and ぼ さ な か っ た で, SOD1 Derlin - 1 Close に し seaborne て は, こ れ ま で report し た 122 kinds も の - alien SOD1 と の Derlin - 1 combined を す べ て resistance against し, compound の の sentaku sex が shown さ れ た.

项目成果

Identification of chemical compounds inhibiting SOD1-Derlin-1 interaction for ALS treatment

鉴定抑制 SOD1-Derlin-1 相互作用的化合物用于 ALS 治疗

• 发表时间: 2015
• 作者: Naomi Tsuburaya;Kengo Homma;Hidenori Ichijo
• 通讯作者: Hidenori Ichijo

ALS関連変異型SOD1とDerlin-lの結合阻害化合物の獲得に向けたTR-FRETスクリーニング

TR-FRET筛选获得抑制ALS相关突变体SOD1和Derlin-l结合的化合物

• 发表时间: 2013
• 作者: 圓谷奈保美;本間謙吾;藤澤貴央;一條秀憲
• 通讯作者: 一條秀憲

Time resolved fluorescence-based screening assay for identification of chemical compounds that inhibit the interaction between ALS-related SOD1mutants and Derlin-1

基于时间分辨荧光的筛选试验，用于鉴定抑制 ALS 相关 SOD1 突变体和 Derlin-1 之间相互作用的化合物

• 发表时间: 2013
• 作者: Tsuburava. N.;Homma;K.;Fujisawa;T.;Ichijo;H.
• 通讯作者: H.

タンパク質間相互作用をターゲットとした阻害低分子化合物探索と創薬

寻找抑制性低分子量化合物和针对蛋白质-蛋白质相互作用的药物发现

• 发表时间: 2014
• 期刊: 実験医学増刊「研究成果を薬につなげるアカデミア創薬の戦略と実例」
• 作者: 圓谷奈保美;本間謙吾;一條秀憲
• 通讯作者: 一條秀憲

ALSの発症機構解明と治療に向けたSOD1-Derlin-1結合阻害化合物の探索

寻找抑制 SOD1-Derlin-1 结合的化合物，以阐明 ALS 的发病机制和治疗

• 发表时间: 2014
• 作者: 圓谷奈保美;本間謙吾;藤澤貴央;一條秀憲
• 通讯作者: 一條秀憲