ＡＬＳの発症機構解明と治療に向けたＳＯＤ１－Ｄｅｒｌｉｎ－１結合阻害化合物の探索

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究は、変異型SOD1とDerlin-1の結合を介した小胞体ストレスの誘導によるALS発症メカニズムに基づいてタンパク質間の相互作用を阻害する低分子化合物を見出し、ALS発症機構の解明に向けた研究の更なる発展と、ALS治療薬の開発に繋げることを目指している。これまでに、本学創薬機構が保有する約16万化合物に対する大規模スクリーニングの実施に成功し、19個の候補化合物を得た。中でも最も有望な１化合物に注目し、その市販の構造類似体についての結合阻害効果の検討を行い、引き続いて共同研究による化合物の合成展開を行い、より阻害効率や安定性が良く、細胞毒性が少ない化合物を得るために活性評価を行った。約70種類の新規化合物の創出を経て、細胞膜透過性をもち、細胞毒性が見られず顕著な活性を示す化合物を得ることに成功すると同時に、この構造類縁化合物が結合領域のみ同士のSOD1とDerlin-1の結合を阻害することが分かった。当該年度は、細胞系において活性を示す化合物のALS病態改善効果の検討に向けて、モデルマウスへの投与実験の結果を得た。具体的には、発症前からマウス脳室内へ化合物を持続投与して経過観察し、運動能力テストにより発症時期と生存期間を評価した。結果としてSOD1-Derlin-1結合阻害化合物がALS病態を改善することが明らかとなり、化合物投与群マウスの脊髄中では運動神経細胞数の減少が抑制されていることも分かった。また、上記化合物がSOD1のホモダイマー化や抗酸化活性、Derlin-1の複合体形成に与える影響を検討したところ、SOD1-Derlin-1結合の阻害が見られる条件下で、上記の現象には影響を及ぼさなかった一方で、SOD1-Derlin-1結合に対しては、これまで報告した122種類もの変異型SOD1とDerlin-1の結合をすべて阻害し、化合物の作用の選択性が示された。