化合物スクリーニング研究による肝癌個別化医療のための新規標的分子の同定

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日本における肝癌の年間死亡者数は約34,000人に上り、ステージＩであっても5年生存率は70～80％と極めて予後不良である。非環式レチノイド（acyclic retinoid; ACR）は肝癌初回根治治療後の２次発癌を予防する薬剤候補である。また、正常肝細胞株ではACRによる細胞死誘導作用が見られず、肝癌細胞株でのみ細胞死誘導作用が認められた。この事業では、次世代シーケンスを用いたトランスクリプトーム（CAGE）解析、遺伝子発現（Gene chip） 解析、NMRあるいはCE-TOFMSメタボローム解析などの大規模オミックス解析を用いたACRの新規標的バイオマーカーの探索を行った。正常肝細胞では変動せず肝癌細胞でのみACRによる変動した因子をバイオマーカーとして選択し、培養細胞、動物モデル並びに臨床材料において確認した。肝臓癌患者から樹立された肝癌細胞株（JHH7, FLC4, FLC5, HepG2, Huh7）を用いてin vitro実験系を確立し、ACRに対する薬剤反応の個人差との関連性を検討した。さらに、ケミカルスクリーニングによりACRと似た構造・活性を持つ新規ビタミンK2誘導体を見出した。この事業に関する成果の中で特筆すべきものは、癌遺伝子MYCNは、正常肝細胞Hcではまったく転写せず、肝癌細胞株JHH7でのみ高い転写を受け、その転写はACR処理によって強く抑制される標的バイオマーカーであることを見出したことである。肝癌幹細胞の中でMYCNを発現する細胞はACRの標的となりACRで死滅することに対し、MYCNを発現しない細胞は標的とならずACRで死滅しないことを明らかにした。MYCNのような因子を網羅的に多数同定、解析してその発現組み合わせパターンからすべての肝癌幹細胞を死滅させる薬の組み合わせをみつけることができれば、今後個別化医療の一助になると期待される。