化合物スクリーニング研究による肝癌個別化医療のための新規標的分子の同定

通过化合物筛选研究鉴定个性化肝癌药物的新靶分子

• 批准号: 13F03217
• 负责人: 小嶋 聡一
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13F03217/
• 关键词: 肝癌; 化学予防; 非環式レチノイド; オミックス解析; MYCN; 個別化医療; 肝臓癌; 分子標的; メタボローム解析; PDK4; エネルギー代謝; 個別化治療; 発癌予防

日本における肝癌の年間死亡者数は約34,000人に上り、ステージＩであっても5年生存率は70～80％と極めて予後不良である。非環式レチノイド（acyclic retinoid; ACR）は肝癌初回根治治療後の２次発癌を予防する薬剤候補である。また、正常肝細胞株ではACRによる細胞死誘導作用が見られず、肝癌細胞株でのみ細胞死誘導作用が認められた。この事業では、次世代シーケンスを用いたトランスクリプトーム（CAGE）解析、遺伝子発現（Gene chip） 解析、NMRあるいはCE-TOFMSメタボローム解析などの大規模オミックス解析を用いたACRの新規標的バイオマーカーの探索を行った。正常肝細胞では変動せず肝癌細胞でのみACRによる変動した因子をバイオマーカーとして選択し、培養細胞、動物モデル並びに臨床材料において確認した。肝臓癌患者から樹立された肝癌細胞株（JHH7, FLC4, FLC5, HepG2, Huh7）を用いてin vitro実験系を確立し、ACRに対する薬剤反応の個人差との関連性を検討した。さらに、ケミカルスクリーニングによりACRと似た構造・活性を持つ新規ビタミンK2誘導体を見出した。この事業に関する成果の中で特筆すべきものは、癌遺伝子MYCNは、正常肝細胞Hcではまったく転写せず、肝癌細胞株JHH7でのみ高い転写を受け、その転写はACR処理によって強く抑制される標的バイオマーカーであることを見出したことである。肝癌幹細胞の中でMYCNを発現する細胞はACRの標的となりACRで死滅することに対し、MYCNを発現しない細胞は標的とならずACRで死滅しないことを明らかにした。MYCNのような因子を網羅的に多数同定、解析してその発現組み合わせパターンからすべての肝癌幹細胞を死滅させる薬の組み合わせをみつけることができれば、今後個別化医療の一助になると期待される。

The number of liver cancer deaths in Japan is about 34,000. The 5-year survival rate is 70 - 80%. Acyclic retinoid (ACR) is a candidate for prevention of secondary cancer after primary curative treatment of liver cancer. Cell death induction in normal liver cell lines and liver cancer cell lines was observed. CAGE analysis, Gene chip analysis, NMR analysis, CE-TOFMS analysis, large-scale analysis, and exploration of new ACR standards. The factors that affect the expression of ACR in normal hepatocytes and liver cancer cells have been confirmed through clinical selection, cultured cells, animal models, and clinical materials. Liver cancer cell lines (JHH7, FLC4, FLC5, HepG2, Huh7) were established in vitro to investigate the relationship between ACR and the individual response. The ACR structure and activity of the new K2 inducer were observed. The results of this project are as follows: MYCN, normal liver cells, liver cancer cell line JHH7, ACR treatment, strong inhibition of the target. Liver cancer stem cells in the MYCN development of cells ACR target to die, MYCN development of cells ACR target to die, to die MYCN's factors include most of the identification, analysis, and development of liver cancer stem cells.

项目成果

Carboxylic derivatives of vitamin K2 inhibit hepatocellular carcinoma cell growth through caspase/transglutaminase-related signaling pathways

维生素 K2 的羧基衍生物通过 caspase/转谷氨酰胺酶相关信号通路抑制肝细胞癌细胞生长

• 发表时间: 2015
• 期刊: Journal of Nutritional Science and Vitaminology
• 影响因子: 1.6
• 作者: 1.Xian-Yang Qin;Shinya Fujii;Akitaka Shimizu;Hiroyuki Kagechika;Soichi Kojima
• 通讯作者: Soichi Kojima

肝臓癌及び神経芽腫細胞における非環式レチノイドの新規標的バイオマーカーMYCNに関する検討

肝癌和神经母细胞瘤细胞中无环类维生素A的新型靶标生物标志物MYCN的研究

• 发表时间: 2014
• 作者: 秦咸陽;藤井晋也;影近弘之;石橋直人;鈴木治和;林崎良英;和田昭盛;清水雅仁;森脇久隆;小嶋聡一
• 通讯作者: 小嶋聡一

非環式レチノイドの標的分子同定と肝細胞癌に対する選択的増殖抑制作用機構に関する研究

无环维A酸靶分子鉴定及选择性抑制肝细胞癌生长作用机制研究

• 发表时间: 2013
• 作者: Ullah;W. and Matsuda;Y.;秦 咸陽
• 通讯作者: 秦 咸陽

CE-TOFMSを用いた非環式レチノイドによる肝癌細胞代謝変動のメタボローム解析

使用 CE-TOFMS 对无环类维生素A诱导的肝癌细胞代谢变化进行代谢组学分析

• 发表时间: 2013
• 作者: Song;Y.;& Hakoda;Y.;秦 咸陽
• 通讯作者: 秦 咸陽

Novel acyclic retinoid and vitamin K2 derivatives inhibit hepatocellular carcinoma cell growth

新型无环类维生素A和维生素K2衍生物抑制肝细胞癌细胞生长

• 发表时间: 2014
• 作者: Xian-Yang Qin;Shinya Fujii;Naoto Ishibashi;Masahito Shimizu;Hisataka Moriwaki;Akimori Wada;Hiroyuki Kagechika;Soichi Kojima
• 通讯作者: Soichi Kojima