Therapeutic Potential and Mechanisms of Tau Reduction in Autism Models

项目摘要 自闭症谱系障碍（ASD）影响世界人口的1%。 在这个多样化的综合征 家族性疾病共有三个核心特征：社会交往障碍，沟通障碍， 重复的行为。 在美国，每68名儿童中就有1名被诊断患有自闭症， 在过去的几十年里。 尽管ASD被认为是“流行病”，但几乎没有有效的治疗方法。 在 在大约30%的患者中，ASD与癫痫相关，癫痫通常也对可用的治疗无效。 因此，迫切需要为这些具有挑战性的疾病开发更好的治疗方法。 ASD的核心症状在Dravet综合征中很常见，Dravet综合征是一种难治性癫痫， 童年.我们最近证明，tau蛋白（一种微管相关蛋白， 在神经退行性疾病中，预防或显著减少癫痫发作、认知缺陷， Dravet综合征模型（Scn 1aRX/+小鼠）中的过早死亡。 更令人惊讶的是，我们发现， 减少这些小鼠的社交障碍、交流缺陷和重复行为。 tau蛋白的遗传减少也改善了单独研究中类似的沟通缺陷和重复行为。 ASD模型（Cntnap 2-/-小鼠）。 令人鼓舞的是，在整个研究过程中，遗传性tau蛋白减少耐受良好。 在成年期启动的tau敲低也没有引起明显的不良影响，并且完全 消融不是必需的，因为即使部分tau减少也提供了实质性的益处。这些数据导致我们 tau蛋白减少抵消ASD发病机制，并可能发展成为一个重要的假设， 有效治疗这些疾病。 然而，在该策略准备好用于临床开发之前，必须解决几个关键问题。 到 为了确定不包括癫痫的ASD亚型是否可以从这种治疗方法中获益，我们 将在第三个独立的研究中研究tau蛋白的基因切除是否能预防或减少自闭症样行为。 不发展癫痫的遗传决定的ASD的小鼠模型，Shank 3B-/-小鼠。此外， 理想的ASD治疗即使是在症状变得明显之后施用也是有效的。为了验证这一 我们将有可能用反义寡核苷酸敲低Scn 1aRX/+小鼠脑tau蛋白的表达， 孤独症样行为已经变得明显。最后，我们将测试有关分子，细胞和 tau蛋白减少抵消ASD核心症状的电路机制。从长远来看，我们的目标是 以使tau蛋白减少能够发展成为多种ASD的治疗方法。通过确定后果 tau蛋白减少对发育，电路连接和神经元特性的分子调节剂的影响，我们可以 还确定了治疗干预的其他切入点，以使ASD患者受益， 其他与tau蛋白依赖性神经网络功能障碍相关的毁灭性疾病。

PROJECT SUMMARY  The  autism  spectrum  disorders  (ASDs)  affect  1%  of  the  world’s  population.  The  syndromes  in  this  diverse  family  of  disorders  share  three  core  features:  impaired  social  interactions,  communication  deficits,  and  repetitive  behaviors.  In  the  United  States,  1  in  68  children  are  now  diagnosed  with  ASDs,  a  drastic  increase  over  the  last  few  decades.  Despite  the  perceived  “epidemic”  of  ASDs,  there  are  few  effective  treatments.  In  roughly  30%  of  patients,  ASD  is  associated  with  epilepsy  that  is  often  also  refractory  to  available  treatments.  Thus, there is an urgent need to develop better treatments for these challenging conditions.   The  core  symptoms  of  ASDs  are  common  in  Dravet  syndrome,  an  intractable  epilepsy  with  onset  in  early  childhood. We recently demonstrated that genetic reduction of tau, a microtubule-­associated protein implicated  in  neurodegenerative  disorders,  prevents  or  markedly  reduces  epileptic  seizures,  cognitive  deficits,  and  premature  mortality  in  a  model  of  Dravet  syndrome  (Scn1aRX/+  mice).  More  surprisingly,  we  found  that  tau  reduction  ameliorated  social  impairments,  communication  deficits,  and  repetitive  behaviors  in  these  mice.  Genetic reduction of tau also ameliorated similar communication deficits and repetitive behaviors in a separate  model  of  ASD  (Cntnap2–/–  mice).  Encouragingly,  genetic  tau  reduction  was  well  tolerated  throughout  the  lifespan,  tau  knockdown  initiated  in  adulthood  also  did  not  cause  obvious  adverse  effects,  and  complete  ablation was not necessary, as even partial tau reduction provided substantial benefit. These data led to our  central  hypothesis  that  tau  reduction  counteracts  ASD  pathogenesis  and  may  be  developed  into  an  effective treatment for several of these conditions.   However,  several  key  issues  must  be  resolved  before  this  strategy  is  ready  for  clinical  development.  To  determine whether ASD subtypes that do not include epilepsy may benefit from such a treatment approach, we  will  examine  whether  genetic  ablation  of  tau  prevents  or  reduces  autism-­like  behaviors  in  a  third  independent  mouse model of genetically determined ASD that does not develop epilepsy, Shank3B–/– mice. In addition, an  ideal ASD therapy would be effective even if it was administered after symptoms become apparent. To test this  possibility, we will knock down cerebral tau expression in Scn1aRX/+ mice with antisense oligonucleotides after  autism-­like behaviors have become manifest. Finally, we will test hypotheses about the molecular, cellular, and  circuit mechanisms by which tau reduction counteracts the core symptoms of ASD. In the long run, our aim is  to enable tau reduction to be developed into a treatment for multiple ASDs. By determining the consequences  of tau reduction on molecular regulators of development, circuit connectivity, and neuronal properties, we may  also  identify  additional  entry  points  for  therapeutic  intervention,  to  the  benefit  of  patients  affected  by  ASDs  or  other devastating diseases associated with tau-­dependent neural network dysfunction.