Mapping opioid-dependence state transitions across structural, functional, and transcriptomic topologies

绘制结构、功能和转录组拓扑中阿片类药物依赖性状态转变的图谱

基本信息

  • 批准号:
    10293782
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 51.63万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-09-30 至 2026-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Opioid addiction is a chronic, progressive disorder that fuels the current US epidemic of opioid overdose deaths. Over the years, a tremendous amount of research effort has been devoted to understanding the biological roles of opioid receptors and developing newer generations of synthetic opioids to treat pain and combat opioid addiction. However, given the advancement of contemporary and novel neuroscience technologies, we have the tools to think beyond mu-opioid receptors (MORs) to develop improved OUD therapeutics. This proposal aims to investigate the architecture and function of endogenous MOR-expressing neural circuits in the brain and to determine how these circuits maintain cellular dependence and drive brain-wide maladaptive plasticity across different stages of the OUD cycle. In four complementary aims, we will first map the shifting structural and functional connectivity of opioidergic networks using viral-genetic and tissue clearing methods to identify monosynaptic inputs to withdrawal-active MOR-expressing cells and axonal output projections, as a function of opioid exposure and abstinence. We will then integrate these input/output maps with cell-type information and gene expression changes within dependence networks using hyper-multiplexed 3D in situ hybridizations to generate the anatomic localization of hundreds of dependence-related genes, targeted to cell types and retro- labeled connections. Finally, to reveal how MOR-expressing cells within core regions are modulated during opioid exposure in real-time, we will use miniature head-mounted microscopes to image the population activity— at cellular resolution—across weeks of opioid exposure and withdrawal. Our models will provide formal summaries of activity, connectivity, and gene expression as they evolve with repetitive opioid exposure and withdrawal, and our datasets will be made publicly available as they are generated. To bridge these experimental measurements and provide a common framework for our analyses, we will adopt Network Control Theory to identify brain nodes that drive the transition between opioid dependence states to identify potential candidates that disproportionately drive each state.
项目摘要 阿片类药物成瘾是一种慢性进行性疾病,助长了目前美国阿片类药物过量死亡的流行。 多年来,大量的研究工作一直致力于了解生物学作用 阿片受体和开发新一代的合成阿片类药物来治疗疼痛和对抗阿片类药物 成瘾然而,鉴于当代和新颖的神经科学技术的进步,我们有 超越μ阿片受体(MORs)的工具,以开发改进的OUD治疗方法。这项建议旨在 研究脑中内源性表达MOR的神经回路的结构和功能, 确定这些回路如何维持细胞依赖性,并驱动整个大脑的适应不良可塑性。 OUD循环的不同阶段。在四个互补的目标中,我们将首先绘制结构转变和 使用病毒遗传和组织清除方法鉴定阿片样物质网络的功能连接 单突触输入撤回活跃的MOR表达细胞和轴突输出投射,作为功能 阿片类药物暴露和禁欲然后,我们将这些输入/输出映射与单元类型信息集成, 使用超多重3D原位杂交技术, 产生数百个依赖相关基因的解剖定位,靶向细胞类型和逆转录病毒, 标记的连接。最后,为了揭示核心区域内表达MOR的细胞在细胞周期中是如何被调节的, 阿片类药物的实时暴露,我们将使用微型头戴式显微镜来成像人口活动- 在阿片类药物暴露和戒断的数周内,我们的模特将提供正式的 活动,连接和基因表达的总结,因为它们随着重复阿片类药物暴露而演变, 撤回,我们的数据集将在生成时公开提供。为了连接这些实验性的 测量,并为我们的分析提供一个共同的框架,我们将采用网络控制理论, 识别驱动阿片类药物依赖状态之间转换的大脑节点,以识别潜在的候选人 这对每个州的推动力不成比例。

项目成果

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    $ 51.63万
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  • 财政年份:
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  • 资助金额:
    $ 51.63万
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    3853769
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    $ 51.63万
  • 项目类别:
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