Molecular and genetic dissection of brain circuits controlling fever

控制发烧的脑回路的分子和遗传解剖

• 批准号: 10373051
• 负责人: Catherine Dulac
• 金额: $ 39.2万
• 依托单位: HARVARD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10373051
• 关键词: Ablation; Adipose tissue; Affect; Animals; Area; Atlases; Attenuated; Awareness; Behavior; Behavioral; Blood; Body Temperature; Brain; Cells; Collaborations; Data; Desire for food; Diagnosis; Dinoprostone; Dissection; Dorsal; Exhibits; Fever; Fluorescent in Situ Hybridization; Future; Gene Expression; Generations; Genes; Genetic; Goals; Human; Hypothalamic structure; Immediate-Early Genes; Immune; Immune response; Immune signaling; Immunologic Factors; In Situ; Infection; Inflammatory; Injections; Lethargies; Libraries; Lipopolysaccharides; Medial; Mediating; Methods; Middle Hypothalamus; Modeling; Molecular; Molecular Genetics; Mus; Nervous system structure; Neural Pathways; Neuroglia; Neurons; Patients; Physiologic Thermoregulation; Physiological; Physiology; Play; Population; Preoptic Areas; Prostaglandin Receptor; Prostaglandins; Proteins; Role; Stereotyping; Symptoms; Synapses; Temperature; Testing; Thermogenesis; Universities; Viral; acute infection; adaptive immune response; associated symptom; attenuation; behavioral response; cell type; cytokine; experimental study; fighting; genetic approach; genetic information; genetic technology; imaging modality; inhibitor; insight; neural circuit; neuronal circuitry; novel; novel strategies; novel therapeutic intervention; paracrine; paraventricular nucleus; pathogen; promoter; response; single-cell RNA sequencing; therapeutic development; tool; treatment strategy

PROJECT SUMMARY ABSTRACT  During an infection, animals exhibit adaptive changes in behavior and physiology aimed at increasing survival.  Although  many  causes  of  acute  infection  exist,  a  similar  set  of  stereotyped  symptoms  occur,  which  includes  increased body temperature or fever, decreased appetite and increased lethargy. Both warm-­ and cold-­blooded  animals  generate  a  fever  in  response  infection  suggesting  that  fever  circuits  are  hard-­wired  and  highly  conserved, yet exactly how the nervous system alters body temperature and associated behavior in response to  infection remains unknown. We have identified a population of neurons in the preoptic area of the hypothalamus  that  are  highly  activated  following  administration  of  inflammatory  lipopolysaccharides  (LPS).  Due  to  the  close  proximity between  the  organum  vasculosum  of  the  laminae  terminalis  (OVLT),  where  inflammatory  cytokines  enter the brain to affect nearby cells, and neurons of the preotpic area regulating normal body temperature, and  our preliminary data, we propose that these newly identified LPS-­sensitive neurons control fever initiation during  an immune response. We will use chemogenetic activation and cell ablation approaches to demonstrate that this  population plays a role in increasing body temperature and in affecting other fever-­associated behaviors upon  LPS injection. Further, we have recently developed new approaches for molecular characterization of genetically  defined  cell  populations  in  situ  using  single-­cell  RNA  sequencing  (scRNA-­seq)  and  multiplex,  error-­robust,  fluorescent in situ hybridization (MERFISH) to generate a spatially-­resolved and functionally-­aware atlas of the  preoptic area. We will apply a similar strategy to characterize fever-­inducing neurons as well as surrounding non-­ neuronal  cell  types  that are  likely  to  play  a  role  in fever generation  through paracrine  mechanisms. Finally,  we  propose to use viral-­mediated tracing and functional tools to determine the direct and indirect circuit mechanisms  by  which  LPS-­sensitive  neurons  and  their  targets  exert  control  over  body  temperature  and  fever-­related  behaviors.  Our  data  will  lead  to  a  molecular  and  functional  characterization  of  LPS-­sensitive  neurons  in  the  preoptic area and to a better understanding of how inflammatory sickness symptoms, such as fever and related  behavioral  changes,  are  regulated  in  the  brain.  These  efforts  have  direct  implications  for  understanding  the  mechanisms underlying  human  sickness, and  may  inform  new therapeutic  strategies for the treatment  of fever  and associated symptoms.

项目摘要和摘要： 在病毒感染期间，动物将在其行为和生理方面表现出适应性的变化，旨在提高动物的存活率。 虽然急性呼吸道感染的原因很多，但也会出现一系列类似的刻板印象的症状，其中包括。 体温升高，或发烧，食欲下降，嗜睡加剧。既有暖血，也有冷血。 动物在对感染的反应中会产生一种新的发热反应，这表明它们的发热回路是硬连接的，并且高度活跃。 保守，但尚未确切说明神经系统如何改变身体温度和与之相关的行为，以应对疾病。 感染原因尚不清楚。我们还没有发现在下丘脑的视前核区有大量的神经元。 在注射了炎症性脂多糖(LPS)后，这些细胞被高度激活。由于接近尾声，这些细胞被激活。 终板中央(OVLT)的细胞器和血管之间的距离很近，在那里有炎性和细胞因子。 进入大脑皮层，影响邻近脑区的神经细胞、神经细胞和神经细胞，调节机体正常的体温、体温和血压。 根据我们的初步数据，如果我们建议在这些新发现的内毒素敏感神经元中控制发烧和启动过程。 一种新的免疫反应。我们将不会使用化学发生激活技术和细胞消融技术来证明这一点。 人口数量在增加人体体温和影响其他与发热相关的行为方面发挥着重要作用。 此外，我们最近还开发了一些新的技术方法，用于基因突变的分子生物学表征。 使用单细胞DNA测序技术(scRNA-seq)和多路复接技术，原位检测已定义的细胞和群体，具有较强的鲁棒性。 荧光原位杂交技术(MerFish)能够产生一个空间分辨的图像和一个功能感知的图像图谱。 视前区。我们将继续应用一种类似的检查策略，以更好地描述导致发热的神经细胞以及周围非神经元的特征。 神经细胞的类型，他们很可能通过旁分泌调节机制在发热的发生中发挥重要作用。最后，我们。 建议更多地使用病毒介导的病毒追踪技术和功能强大的病毒工具来确定直接病毒和间接病毒的传播机制。 通过这种方式，对内毒素敏感的神经元和他们的免疫靶点可以对身体温度和发烧相关的疾病施加更多的控制。 行为。我们的研究数据将导致我们在未来建立一个新的分子生物学和对内毒素敏感的神经细胞的功能鉴定模型。 为了更好地了解炎症性眼病是如何引起症状的，如发烧和与此相关的疾病，我们需要更好地了解视前区。 行为的改变在大脑中是不受调控的。这些努力可能会对我们理解大脑产生直接的影响。 人类疾病、疾病和疾病的潜在机制可能会为新的治疗策略提供信息，以帮助寻找新的发烧治疗方案。 以及与之相关的症状。