Molecular Genetic Analysis of TORC1 and TORC2 Signaling in Neuronal Maintenance

TORC1 和 TORC2 信号在神经元维护中的分子遗传学分析

基本信息

  • 批准号:
    10381512
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.23万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-12-15 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Age-related neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease (PD) impose tremendous socioeconomic burdens due to the lack of disease-modifying treatment options. Mitochondrial dysfunction is intimately linked to neurodegenerative diseases. How mitochondrial abnormalities arise and how they relate to other features of neurodegenerative diseases such as proteostasis failure, Ca2+ dyshomeostasis, and neuroinflammation are poorly understood. Dynamic control of the structure, function, and distribution of mitochondria is also essential for normal neuronal function, a requirement necessitated by the highly polarized shape and unique physiology of neurons. Despite intensive efforts, many fundamental questions remain regarding the mechanisms linking mitochondrial regulation to neuronal maintenance. Pten-induced kinase 1(PINK1) and Parkin (encoding an E3 ubiquitin ligase), two genes associated with familial PD, have defined a genetic pathway important for mitochondrial and neuronal maintenance in flies and mammals. Identification of this pathway offers a much-needed entry point to understand the regulation of mitochondrial function in response to neuronal activity and metabolic needs, and to decipher the mechanistic link between mitochondrial dysfunction and other pathological hallmarks of disease. Our genetic studies revealed that PINK1/Parkin directs an interconnected mitochondrial quality control (MQC) process important for the maintenance of dopaminergic (DA) neurons. The multifaceted MQC process encompasses translational control of respiratory chain complex (RCC) biogenesis, mitochondrial fission/fusion dynamics, transport, and removal of defective mitochondria by autophagy (mitophagy). In the past funding period we have shown that the conserved target of rapamycin complexes (TORC1 and TORC2) act as important mediators of PINK1-directed MQC. One exciting finding from our investigation is that the PINK1/mTORC2 pathway exerts translational control of nuclear encoded RCC (nRCC) mRNAs. The goal of this proposal is to move away from the status quo of mitophagy-centric focus of PINK1-directed MQC by focusing on the newly discovered translational control function of PINK1/mTORC2 signaling. We will use a unique combination of molecular genetic, genomic, cell biological, and biochemical tools, and move between in vivo fly models and in vitro induced DA neuron (iDN) models. Our central hypothesis is that PINK1/mTORC2 signaling regulates DA neuron function and survival through ribosome-associated co-translational quality control (RQC) of select nuclear-encoded mitochondrial mRNAs, thus mechanistically linking mitochondrial function to protein homeostasis. We propose to elucidate how the RQC pathway mediates the effects of PINK1/mTORC2 on mitochondrial regulation and DA neuron maintenance (Aim 1), and dissect the molecular mechanism of RQC regulation by PINK1/mTORC2 signaling in both Drosophila models and patient-derived iDN models (Aim 2). These studies will significantly advance our understanding of how PINK1/mTORC2 signaling regulates DA neuron homeostasis, shed light on the poorly understood phenomenon of neuronal vulnerability to RQC failure, and potentially lead to novel and rational therapy for PD and other neurological disease conditions.
项目摘要 与年龄相关的神经退行性疾病,如帕金森氏病(PD),给人类带来巨大的社会经济负担 由于缺乏改善疾病的治疗方案而造成的负担。线粒体功能障碍与 神经退行性疾病。线粒体异常是如何发生的,以及它们与其他特征之间的关系 神经退行性疾病,如蛋白平衡衰竭、钙离子代谢紊乱和神经炎性疾病较少。 明白了。动态控制线粒体的结构、功能和分布也是正常的必不可少的 神经元功能,这是神经元高度极化的形状和独特的生理学所必需的要求。 尽管进行了密集的努力,但关于线粒体连接机制的许多基本问题仍然存在 对神经元维持的调节。PTEN诱导的激酶1(PINK1)和Parkin(编码E3泛素连接酶), 两个与家族性帕金森病相关的基因定义了一条对线粒体和神经元重要的遗传途径 苍蝇和哺乳动物的维护。对这一途径的识别为理解这一途径提供了一个亟需的切入点 线粒体功能的调节,以响应神经元的活动和代谢需要,并破译 线粒体功能障碍与疾病的其他病理特征之间的机制联系。我们的基因研究 揭示了PINK1/Parkin指导着一个相互连接的线粒体质量控制(MQC)过程,这一过程对 多巴胺(DA)能神经元的维持。多方面的MQC过程包含对 呼吸链复合体(RCC)的生物发生,线粒体分裂/融合动力学,运输和清除 线粒体因自噬(有丝分裂)而有缺陷。在过去的资助期中,我们已经表明, 雷帕霉素靶标复合体(TORC1和TORC2)是PINK1介导的MQC的重要介导物。一 从我们的研究中令人兴奋的发现是PINK1/mTORC2途径对核的翻译控制 编码RCC(NRCC)mRNAs。这项提案的目标是摆脱以有丝分裂为中心的现状 新发现的PINK1/mTORC2翻译调控功能对PINK1导向的MQC的关注 发信号。我们将使用分子遗传、基因组、细胞生物学和生化工具的独特组合, 并在体内苍蝇模型和体外诱导的DA神经元(IDN)模型之间移动。我们的中心假设是 PINK1/mTORC2信号通过核糖体相关共翻译调控DA神经元功能和存活 选择核编码的线粒体mRNAs的质量控制(RQC),从而机械地连接线粒体 对蛋白质动态平衡的作用。我们建议阐明RQC通路是如何介导 PINK1/mTORC2在线粒体调节和DA神经元维持中的作用(Aim 1),并对分子进行了剖析 PINK1/mTORC2信号对果蝇和患者IDN RQC调控机制的研究 模型(目标2)。这些研究将大大提高我们对PINK1/mTORC2信号转导途径的理解 调节DA神经元的动态平衡,揭示了神经元易损性这一鲜为人知的现象 RQC失败,并可能导致帕金森病和其他神经系统疾病的新的合理治疗。

项目成果

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    $ 34.23万
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