Development of a Sustained Release Injectable Formulation for Long-Term Delivery of ELQs

项目总结/摘要 疟疾药物风险投资公司（MMV）最近发布了一份“路线图”， 支持消灭疟疾的长期目标。 路线图包括一个目标愿望清单， 候选概况（TCP）和药物（目标产品概况，即，TPP）。随着最新修订的 抗疟疾候选靶点和产品概况MMV强调需要确定新药 对于使用长效分子的化疗保护和化疗预防，和/或肠胃外制剂（即， TCP-102）（Burrows，JN等人，2017，Malaria Journal，16：26）。根据他们更新的路线图， 在消灭疟疾的最后阶段，需要保护进入高流行地区的人口。 需要具有致病性肝硬化阶段活性的药物进行化学预防，以防止感染或暴发。 在疟疾季节的抵抗力。 该TCP以复方药物阿托伐醌+ 氯胍MMV设想，可注射缓释制剂可以作为长效缓释剂开发。 采取预防措施，提供长达3至4个月的保护。 作为疟原虫细胞色素bc1复合物的有效和选择性抑制剂，ELQ-300靶向疟原虫 在血液和肝脏阶段杀死恶性疟原虫，甚至杀死蚊子媒介中肠中发育的寄生虫。 在美国国立卫生研究院和美国国防部的支持下，我们成功地开发了一种口服前药制剂， ELQ-331用于人类每周预防疟疾， 关于SRI International 在本申请中，我们寻求NIH支持对ELQ-1进行全面评估。 300用于肌内注射以实现药物从油库（或其它贮库）持续释放的前药 缓释基质）以高于所需最低有效浓度的水平进入宿主血流 阻断感染性子孢子的肝脏阶段感染。 与SRI国际合作，我们将利用 我们对ELQ-300前药化学、结晶度、稳定性和溶剂/溶媒溶解度的了解， 在配方设计和优化方面的专业知识，以确定最佳的ELQ-300前药设计， 具有最佳的储库制剂以提供动物免受子孢子感染的长期保护。 四 将评价和比较不同的前药化学，改变R2基团的链长以优化前药。 药物的理化性质，并提高在批准用于治疗的媒介物和混合物中的溶解度。 人类使用。总体目标是开发一种长效缓释制剂的ELQ-300前药 用于预防疟疾的化疗。

Project Summary / Abstract  The  Medicines  for  Malaria  Venture  (MMV)  recently  published  a  “roadmap”  for  the  types  of  medicines  that  are  needed  to  support  the  long-­term  goal  of  malaria  eradication.  The  roadmap  consists  of  a  wish  list  of  target  candidate profiles (TCP) and medicines (target product profiles, i.e., TPP). With the most recent revision to the  anti-­malarial target candidates and product profiles the MMV highlighted the need for identifying new medicines  for  chemo-­protection  and  chemo-­prevention  with  long-­acting  molecules,  and/or  parenteral  formulations  (i.e.,  TCP-­2) (Burrows, JN et al., 2017, Malaria Journal, 16:26). According to their updated roadmap new drugs are  needed  to  protect  populations  entering  areas  of  high  endemicity  during  the  final  stages  of  malaria  elimination.   And  drugs  with  causal  liver-­stage  activity  are  needed  for  chemoprevention  to  prevent  infection  or  outbreak  of  resistance  during  malarial  seasons.  This  TCP  has  been  modeled  on  the  combination  drug  atovaquone  +  proguanil. The MMV envisions that an injectable sustained-­release formulation could be developed as a long-­ acting preventative providing up to 3 to 4 months of protection.    As  a  potent  and  selective  inhibitor  of  the  parasite’s  cytochrome  bc1  complex,  ELQ-­300  targets  Plasmodium  falciparum in the blood and liver stages and even kills parasites developing in the midgut of the mosquito vector.  With support from the NIH and US DOD we have been successful in developing an oral formulation of prodrug  ELQ-­331  for  use  in  humans  for  weekly  prophylaxis  against  malaria,  work  that  was  performed  in  collaboration  with SRI International.  In the present application we seek NIH support for a comprehensive assessment of ELQ-­ 300  prodrugs  for  intramuscular  injection  to  effect  the  sustained-­release  of  drug  from  an  oil  depot  (or  other  extended release matrix) into the host bloodstream at levels above the minimum effective concentration needed  to  block  liver  stage  infection  by  infectious  sporozoites.  In  collaboration  with  SRI  International  we  will  leverage  our  knowledge  of  ELQ-­300  prodrug  chemistry,  crystallinity,  stability,  and  solvent/vehicle  solubility  with  their  expertise  in  formulation  design  and  optimization  to  identify  the  optimal  ELQ-­300  prodrug  design  that  is  paired  with  an  optimal  depot  formulation  to  provide  long-­term  protection  of  animals  from  sporozoite  infection.  Four  different  prodrug  chemistries  will  be  evaluated  and  compared,  varying  R-­group  chain  length  to  optimize  the  physiochemical properties of the drug and to enhance solubility in vehicles and mixtures that are approved for  human use. The overall goal is to develop a long-­acting sustained release formulation of an ELQ-­300 prodrug  for chemo-­protection against malaria.