BLR&D Research Career Scientist Renewal Award Application

点击翻译按钮获取中文摘要

Dr. Riscoe’s Experimental Chemotherapy laboratory focuses on the discovery, optimization and translational  development  of  antiparasitic  drugs,  especially  drugs  for  treatment  and  prevention  of  malaria,  a  severe  and  potentially  fatal  tropical  disease.  Using  modern  methods  of  drug  design  and  chemical  synthesis  his  laboratory  has successfully created 5 novel antimalarial “chemotypes” with exemplary molecules in each category that are  orally bioavailable and curative in mouse models of infection. The Portland VA and neighboring OHSU have filed  for  patent  protection  on  all  5  chemotypes  which  include:  1) Dual  functional  acridones  with  blood  stage  activity  that  interact  synergistically  with  many  standard  antimalarial  agents,  2)  4-­Aminoquinoline  derivatives  (“Pharmachins”),  designed  to  replace  chloroquine,  that  are  rapidly  active  against  multidrug  resistant  strains  of  Plasmodium  falciparum  parasites,  3)  Quinolones  (i.e.,  ELQ-­300)  that  block  parasite  mitochondrial  respiration  and act vs. the blood, liver, gametocyte, and vector stages of parasite development, 4) Prodrugs of ELQ-­300 for  improved  oral  delivery  and  for  injectable  sustained-­release  and  long-­term  protection  against  malaria,  and  5)  Biguanides with enhanced synergy in combination with anti-­respiratory antimalarial drugs such as atovaquone  and ELQ-­300.   It  is  noteworthy  that  ELQs  (e.g.,  ELQ-­316)  are  also  potent  against  other  parasites  including  Toxoplasma  gondii and Babesia microti with proven activity demonstrated in vitro as well as in vivo. T. gondii is a eukaryotic  intracellular  parasite  estimated  to  have  infected  billions  of  people  worldwide,  placing  them  at  risk  for  toxoplasmosis.  Fetuses  and  immune-­compromised  persons  (e.g.,  HIV  patients,  transplant  patients,  and  individuals  undergoing  cancer  chemotherapy)  are  susceptible  to  severe  toxoplasmosis,  which  can  be  fatal  or  lead to permanent ocular or neurologic disability. Even healthy people without immunodeficiency are susceptible  to ocular disease which may cause vision loss. B. microti causes babesiosis which is transmitted by ticks. It is  endemic in the New England region of the United States where it is called, “Nantucket Fever”. Like malaria and  toxoplasmosis, babesiosis is a potentially fatal infection and new and effective drugs are urgently needed. It is  noteworthy  that  B.  microti  is  a  common  co-­infection  associated  with  Lyme  disease  and  is  regarded  as  the  foremost infectious risk to the U.S. blood supply.  The Portland VA’s Experimental Chemotherapy Lab also investigates drug mechanism of action by use of  methods  that  are  traditional  to  the  fields  of  biochemistry,  chemical  biology  and  molecular  parasitology.  Dr.  Riscoe’s laboratory receives support from the Department of Veterans Affairs, National Institutes of Health, and  the  Medicines  for  Malaria  Venture  and  he  maintains  an  active  collaboration  with  members  of  the  Division  of  Experimental Therapeutics at the Walter Reed Army Institute for Research. He continues to serve as an invited  reviewer  for  the  US  DOD’s Peer  Reviewed  Medical  Research  Program  (PRMRP)  and  the  NIH.  The  long-­term  objective  of  Dr.  Riscoe’s  malaria  research  is  to  develop  drugs  that  are  inexpensive,  safe  and  effective  in  prevention  and  treatment  of  the  most  vulnerable  populations,  young  children  and  pregnant  women,  and  ultimately to develop a cocktail of drugs that may be used to eradicate the disease.