BLR&D Research Career Scientist Renewal Award Application

BLR

• 批准号: 10047237
• 负责人: Michael Kevin RISCOE
• 金额: --
• 依托单位: PORTLAND VA MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-10-01 至 2024-09-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10047237
• 关键词: 4-aminoquinoline; Adult; Antimalarials; Antiparasitic Agents; Award; Babesia microti; Babesiosis; Biguanides; Bioavailable; Biochemistry; Biological; Biology; Blindness; Blood; Borrelia microti; Categories; Chemical Exposure; Chemicals; Chemotherapy-Oncologic Procedure; Child; Chloroquine; Collaborations; Complex; Development; Disease; Drug Design; Drug toxicity; Enzymes; Fetus; Fever; Glucosephosphate Dehydrogenase; HIV; Health; Immune; Immunologic Deficiency Syndromes; In Vitro; Individual; Infection; Injectable; Investigational Therapies; Laboratories; Lead; Legal patent; Liver; Lyme Disease; Malaria; Malaria prevention; Medical; Medical Research; Medicine; Methods; Mitochondria; Modernization; Molecular; Multi-Drug Resistance; Neurologic; New England; Oral; Parasite resistance; Parasites; Parasitology; Patients; Peer Review; Persons; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Plasmodium falciparum; Pregnant Women; Prevention; Prevention strategy; Prodrugs; Quinolones; Research; Research Institute; Respiration; Risk; Scientist; Soldier; Time; Toxoplasma gondii; Toxoplasmosis; Transplant Recipients; Tropical Disease; United States; United States Department of Veterans Affairs; United States National Institutes of Health; Vascular blood supply; Veterans; Vulnerable Populations; War; Woman; atovaquone; career; chemical synthesis; chemotherapy; co-infection; design; disability; drug mechanism; improved; in vivo; member; men; mouse model; novel; novel therapeutics; pregnant; prenatal; programs; resistant strain; respiratory; synergism; tick transmission; vector; virtual

Dr. Riscoe’s Experimental Chemotherapy laboratory focuses on the discovery, optimization and translational  development  of  antiparasitic  drugs,  especially  drugs  for  treatment  and  prevention  of  malaria,  a  severe  and  potentially  fatal  tropical  disease.  Using  modern  methods  of  drug  design  and  chemical  synthesis  his  laboratory  has successfully created 5 novel antimalarial “chemotypes” with exemplary molecules in each category that are  orally bioavailable and curative in mouse models of infection. The Portland VA and neighboring OHSU have filed  for  patent  protection  on  all  5  chemotypes  which  include:  1) Dual  functional  acridones  with  blood  stage  activity  that  interact  synergistically  with  many  standard  antimalarial  agents,  2)  4-­Aminoquinoline  derivatives  (“Pharmachins”),  designed  to  replace  chloroquine,  that  are  rapidly  active  against  multidrug  resistant  strains  of  Plasmodium  falciparum  parasites,  3)  Quinolones  (i.e.,  ELQ-­300)  that  block  parasite  mitochondrial  respiration  and act vs. the blood, liver, gametocyte, and vector stages of parasite development, 4) Prodrugs of ELQ-­300 for  improved  oral  delivery  and  for  injectable  sustained-­release  and  long-­term  protection  against  malaria,  and  5)  Biguanides with enhanced synergy in combination with anti-­respiratory antimalarial drugs such as atovaquone  and ELQ-­300.   It  is  noteworthy  that  ELQs  (e.g.,  ELQ-­316)  are  also  potent  against  other  parasites  including  Toxoplasma  gondii and Babesia microti with proven activity demonstrated in vitro as well as in vivo. T. gondii is a eukaryotic  intracellular  parasite  estimated  to  have  infected  billions  of  people  worldwide,  placing  them  at  risk  for  toxoplasmosis.  Fetuses  and  immune-­compromised  persons  (e.g.,  HIV  patients,  transplant  patients,  and  individuals  undergoing  cancer  chemotherapy)  are  susceptible  to  severe  toxoplasmosis,  which  can  be  fatal  or  lead to permanent ocular or neurologic disability. Even healthy people without immunodeficiency are susceptible  to ocular disease which may cause vision loss. B. microti causes babesiosis which is transmitted by ticks. It is  endemic in the New England region of the United States where it is called, “Nantucket Fever”. Like malaria and  toxoplasmosis, babesiosis is a potentially fatal infection and new and effective drugs are urgently needed. It is  noteworthy  that  B.  microti  is  a  common  co-­infection  associated  with  Lyme  disease  and  is  regarded  as  the  foremost infectious risk to the U.S. blood supply.  The Portland VA’s Experimental Chemotherapy Lab also investigates drug mechanism of action by use of  methods  that  are  traditional  to  the  fields  of  biochemistry,  chemical  biology  and  molecular  parasitology.  Dr.  Riscoe’s laboratory receives support from the Department of Veterans Affairs, National Institutes of Health, and  the  Medicines  for  Malaria  Venture  and  he  maintains  an  active  collaboration  with  members  of  the  Division  of  Experimental Therapeutics at the Walter Reed Army Institute for Research. He continues to serve as an invited  reviewer  for  the  US  DOD’s Peer  Reviewed  Medical  Research  Program  (PRMRP)  and  the  NIH.  The  long-­term  objective  of  Dr.  Riscoe’s  malaria  research  is  to  develop  drugs  that  are  inexpensive,  safe  and  effective  in  prevention  and  treatment  of  the  most  vulnerable  populations,  young  children  and  pregnant  women,  and  ultimately to develop a cocktail of drugs that may be used to eradicate the disease.

Riscoe博士的实验化疗实验室专注于发现，优化和转化 开发抗寄生虫药物，特别是治疗和预防疟疾的药物， 利用现代药物设计和化学合成方法，他的实验室 成功地创造了5种新型抗疟“化学型”，每种化学型都有典型的分子， 口服生物利用度和治疗小鼠感染模型。波特兰VA和邻近的OHSU已经提交了 用于所有5种化学类型的专利保护，包括：1）具有血液阶段活性的双功能吖啶酮 与许多标准抗疟剂协同作用，2）4-氨基喹啉衍生物 （“Pharmachins”），旨在取代氯喹，其对多药耐药菌株具有快速活性， 恶性疟原虫寄生虫，3）喹诺酮类（即， ELQ-300），阻断寄生虫线粒体呼吸 4）ELQ-300的前药， 改善口服给药和注射缓释和长期保护免受疟疾，和5） 具有增强协同作用的双胍类与抗呼吸道感染抗疟药物如阿托伐醌组合 和ELQ-300。 值得注意的是，ELQ（例如， ELQ-316）也对其它寄生虫有效，包括弓形虫 弓形虫是一种真核生物， 据估计，这种细胞内寄生虫已经感染了全世界数十亿人，使他们面临感染的风险。 胎儿和免疫缺陷的人（例如， 艾滋病患者，移植患者， 接受癌症化疗的个体）易患严重弓形虫病，这可能是致命的， 导致永久性视力或神经系统残疾。即使没有免疫缺陷的健康人也易受影响 眼睛疾病，可能会导致视力下降。B. microti引起巴贝虫病，由蜱传播。它是 在美国的新英格兰地区流行，在那里它被称为“南图克特热”。 比如疟疾， 弓形虫病、巴贝虫病是一种潜在的致命感染，迫切需要新的有效药物。 值得注意的是，B. microti是与莱姆病相关的常见合并感染， 这是美国血液供应的最大风险。 波特兰VA的实验化疗实验室还通过使用 生物化学、化学生物学和分子寄生虫学领域的传统方法。 Riscoe的实验室得到了退伍军人事务部、国立卫生研究院和 他与疟疾药物研发司的成员保持着积极的合作， 沃尔特里德陆军研究所的实验治疗学。他继续作为一个邀请 美国国防部同行评审医学研究计划（PRMRP）和NIH的评审员。 Riscoe博士疟疾研究的目标是开发廉价、安全和有效的药物， 预防和治疗最脆弱人群、幼儿和孕妇，以及 最终开发出一种可以用来根除这种疾病的混合药物。