BLR&D Research Career Scientist Renewal Award Application

BLR

• 批准号: 10515311
• 负责人: Michael Kevin RISCOE
• 金额: --
• 依托单位: PORTLAND VA MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-10-01 至 2024-09-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10515311
• 关键词: 4-aminoquinoline; Adult; Antimalarials; Antiparasitic Agents; Award; Babesia microti; Babesiosis; Biguanides; Biochemistry; Biological; Biological Availability; Biology; Blindness; Blood; Borrelia microti; Categories; Chemical Exposure; Chemicals; Chemotherapy-Oncologic Procedure; Child; Chloroquine; Collaborations; Complex; Development; Disease; Drug Design; Drug toxicity; Enzymes; Eye diseases; Fetus; Fever; Glucosephosphate Dehydrogenase; HIV; Health; Immune; Immunologic Deficiency Syndromes; In Vitro; Individual; Infection; Injectable; Investigational Therapies; Laboratories; Lead; Legal patent; Liver; Lyme Disease; Malaria; Malaria prevention; Medical; Medical Research; Medicine; Methods; Mitochondria; Modernization; Molecular; Multi-Drug Resistance; Neurologic; New England; Oral; Parasite resistance; Parasites; Parasitology; Patients; Peer Review; Persons; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Plasmodium falciparum; Predisposition; Pregnant Women; Prevention; Prevention strategy; Prodrugs; Quinolones; Research; Research Institute; Respiration; Risk; Scientist; Soldier; Time; Toxoplasma gondii; Toxoplasmosis; Transplant Recipients; Tropical Disease; United States; United States Department of Veterans Affairs; United States National Institutes of Health; Vascular blood supply; Veterans; Vulnerable Populations; War; Woman; atovaquone; career; chemical synthesis; chemotherapy; co-infection; design; disability; drug mechanism; improved; in vivo; member; men; mouse model; novel; novel therapeutics; pregnant; prenatal; programs; resistant strain; respiratory; synergism; tick transmission; vector; virtual

Dr. Riscoe’s Experimental Chemotherapy laboratory focuses on the discovery, optimization and translational  development  of  antiparasitic  drugs,  especially  drugs  for  treatment  and  prevention  of  malaria,  a  severe  and  potentially  fatal  tropical  disease.  Using  modern  methods  of  drug  design  and  chemical  synthesis  his  laboratory  has successfully created 5 novel antimalarial “chemotypes” with exemplary molecules in each category that are  orally bioavailable and curative in mouse models of infection. The Portland VA and neighboring OHSU have filed  for  patent  protection  on  all  5  chemotypes  which  include:  1) Dual  functional  acridones  with  blood  stage  activity  that  interact  synergistically  with  many  standard  antimalarial  agents,  2)  4-­Aminoquinoline  derivatives  (“Pharmachins”),  designed  to  replace  chloroquine,  that  are  rapidly  active  against  multidrug  resistant  strains  of  Plasmodium  falciparum  parasites,  3)  Quinolones  (i.e.,  ELQ-­300)  that  block  parasite  mitochondrial  respiration  and act vs. the blood, liver, gametocyte, and vector stages of parasite development, 4) Prodrugs of ELQ-­300 for  improved  oral  delivery  and  for  injectable  sustained-­release  and  long-­term  protection  against  malaria,  and  5)  Biguanides with enhanced synergy in combination with anti-­respiratory antimalarial drugs such as atovaquone  and ELQ-­300.   It  is  noteworthy  that  ELQs  (e.g.,  ELQ-­316)  are  also  potent  against  other  parasites  including  Toxoplasma  gondii and Babesia microti with proven activity demonstrated in vitro as well as in vivo. T. gondii is a eukaryotic  intracellular  parasite  estimated  to  have  infected  billions  of  people  worldwide,  placing  them  at  risk  for  toxoplasmosis.  Fetuses  and  immune-­compromised  persons  (e.g.,  HIV  patients,  transplant  patients,  and  individuals  undergoing  cancer  chemotherapy)  are  susceptible  to  severe  toxoplasmosis,  which  can  be  fatal  or  lead to permanent ocular or neurologic disability. Even healthy people without immunodeficiency are susceptible  to ocular disease which may cause vision loss. B. microti causes babesiosis which is transmitted by ticks. It is  endemic in the New England region of the United States where it is called, “Nantucket Fever”. Like malaria and  toxoplasmosis, babesiosis is a potentially fatal infection and new and effective drugs are urgently needed. It is  noteworthy  that  B.  microti  is  a  common  co-­infection  associated  with  Lyme  disease  and  is  regarded  as  the  foremost infectious risk to the U.S. blood supply.  The Portland VA’s Experimental Chemotherapy Lab also investigates drug mechanism of action by use of  methods  that  are  traditional  to  the  fields  of  biochemistry,  chemical  biology  and  molecular  parasitology.  Dr.  Riscoe’s laboratory receives support from the Department of Veterans Affairs, National Institutes of Health, and  the  Medicines  for  Malaria  Venture  and  he  maintains  an  active  collaboration  with  members  of  the  Division  of  Experimental Therapeutics at the Walter Reed Army Institute for Research. He continues to serve as an invited  reviewer  for  the  US  DOD’s Peer  Reviewed  Medical  Research  Program  (PRMRP)  and  the  NIH.  The  long-­term  objective  of  Dr.  Riscoe’s  malaria  research  is  to  develop  drugs  that  are  inexpensive,  safe  and  effective  in  prevention  and  treatment  of  the  most  vulnerable  populations,  young  children  and  pregnant  women,  and  ultimately to develop a cocktail of drugs that may be used to eradicate the disease.

Riscoe 博士的实验化疗实验室专注于发现、优化和转化  开发抗寄生虫药物，特别是治疗和预防疟疾的药物，疟疾是一种严重和严重的疾病  潜在致命的热带疾病。  他的实验室使用现代药物设计和化学合成方法  已成功创建 5 种新颖的抗疟“化学型”，每个类别中的示例分子分别是  在小鼠感染模型中具有口服生物利用度和疗效。 弗吉尼亚州波特兰市和邻近的 OHSU 已提交申请  获得对所有 5 种化学型的专利保护，其中包括：1) 具有血期活性的双功能吖啶酮  与许多标准抗疟药协同作用，2) 4-氨基喹啉衍生物  （“Pharmachins”），旨在取代氯喹，对多重耐药菌株具有快速活性  恶性疟原虫寄生虫，3) 喹诺酮类药物（即 ELQ-300），可阻断寄生虫线粒体呼吸  以及寄生虫发育的血液、肝脏、配子细胞和载体阶段的作用，4) ELQ-300 的前药  改善口服给药、注射缓释和长期预防疟疾，以及 5)  双胍类药物与阿托伐醌等抗呼吸系统抗疟药物联合使用可增强协同作用  和 ELQ-300。   值得注意的是，ELQ（例如 ELQ-316）也能有效对抗其他寄生虫，包括弓形虫  弓形虫和田鼠巴贝斯虫在体外和体内均具有经过验证的活性。 刚地弓形虫是一种真核生物  据估计，细胞内寄生虫已经感染了全世界数十亿人，使他们面临感染的风险  弓形体病。  胎儿和免疫功能低下的人（例如艾滋病毒患者、移植患者和  接受癌症化疗的个体）容易感染严重的弓形虫病，这可能是致命的或致命的  导致永久性眼部或神经功能障碍。 即使没有免疫缺陷的健康人也容易受到影响  可能导致视力丧失的眼部疾病。 B. 田鼠引起巴贝斯虫病，通过蜱传播。 这是  在美国新英格兰地区流行，被称为“楠塔基特热”。 比如疟疾和  弓形体病、巴贝斯虫病是一种潜在致命的感染，迫切需要新的有效药物。 这是  值得注意的是，田鼠伯克利氏菌是一种与莱姆病相关的常见合并感染，被认为是  美国血液供应面临的首要感染风险。  波特兰弗吉尼亚州的实验化疗实验室还通过使用  生物化学、化学生物学和分子寄生虫学领域的传统方法。  博士。  里斯科的实验室得到了退伍军人事务部、国家卫生研究院和  疟疾药物事业部，他与该部门的成员保持着积极的合作  沃尔特·里德陆军研究所的实验治疗学。 他继续作为受邀者  美国国防部同行评审医学研究计划 (PRMRP) 和 NIH 的评审员。  长期来看  Riscoe 博士的疟疾研究目标是开发廉价、安全且有效的药物  预防和治疗最弱势群体、幼儿和孕妇，以及  最终开发出一种可用于根除这种疾病的药物混合物。