GASTROINTESTINAL SIGNIFICANCE OF GASTRIN REGULATION

胃泌素调节的胃肠意义

基本信息

  • 批准号:
    3232640
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.27万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1984
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1984-07-01 至 1994-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The acid stimulatory action of gastrin is dependent on its biological activation via post-translational processing and the binding of the active peptide to its receptor on gastric parietal cells. The aims of this proposal focus on elucidation of the biochemical basis for these two crucially important steps at the juncture of hormone-target cell interaction. In previous studies we have explored the biosynthesis of gastrin and developed a model for post-translational processing its precursor. Biological activation of gastrin requires the formation of a carboxyl-terminal amide moiety from a glycine-extended progastrin processing intermediate. To explore the structural requirements for this and other gastrin processing reactions we propose to express, in a variety of endocrine-derived cell lines, gastrin cDNA clones that we and others have previously isolated. By virtue of their synthesis of other peptide hormones, these cell lines are known to be capable of conducting some processing reactions but possible not others. We will examine the expression of gastrin cDNA clones that have site-specific mutations at three processing sites, the Arg57-Arg58 residues that are cleaved to form gastrin-34, the Lys74-Lys75 residues that are cleaved to form gastrin 17, and the carboxyl-terminal Gly93-Arg94-Arg95 complex that signals the amidation process. Because virtually all peptides undergo processing via dibasic cleavage reactions and more than half undergo carboxyl-terminal amidation, the results of these studies may have broad implications relevant to a large variety of hormonally regulated gastrointestinal functions. In other studies we have explored the biochemistry of the parietal cell gastrin receptor by demonstrating a) its selective requirement for amidated gastrins, b) its structure as a single subunit 74kD protein, and c) its linkage to cellular inositol phospholipid turnover and protein kinase C translocation. We propose to extend these studies by purifying the gastrin receptor, determining a portion of its amino acid sequence, and using an oligonucleotide constructed on the basis of this sequence to isolate a cDNA clone encoding the receptor from a parietal cell cDNA library. The library will be screened, in addition, with an antibody generated against the purified gastrin receptor. Another approach that we will pursue is expression cloning of the gastrin receptor in oocytes of Xenopus laevis. After isolating the gastrin receptor cDNA, we will express it in both non-endocrine and endocrine cell lines. The techniques of site-directed mutagenesis will be applied selectively to the receptor's transmembrane and intracytoplasmic domains to explore the structural requirements for, respectively, ligand binding and linkage to signal transduction mechanisms. Through these studies we hope to gain insight into the structure of peptide hormone receptors and their linkage to physiological functions in health and disease.
胃泌素的酸刺激作用取决于其生物学特性。 通过翻译后加工和结合的激活 活性肽与胃壁细胞上的受体结合。 的目的 这一建议的重点是阐明这两个生物化学基础, 关键的重要步骤,在交界处的目标细胞 互动 在以前的研究中,我们探索了 胃泌素,并开发了一种翻译后加工模型, 先驱 胃泌素的生物激活需要形成一个 来自甘氨酸延伸的前胃泌素的羧基末端酰胺部分 加工中间体。 为了探索这种结构的要求, 以及我们提出表达的其他胃泌素加工反应, 各种内分泌来源的细胞系,胃泌素cDNA克隆, 有些人以前是孤立的。 由于他们的综合其他 肽激素,已知这些细胞系能够进行 一些处理反应,但可能不是其它反应。 我们会研究 表达具有位点特异性突变的胃泌素cDNA克隆, 三个加工位点,Arg 57-Arg 58残基被切割形成 胃泌素-34,裂解形成胃泌素17的Lys 74-Lys 75残基, 和羧基末端Gly 93-Arg 94-Arg 95复合物,其信号传导 酰胺化过程。 因为几乎所有的肽都经过 二元裂解反应和超过一半的经历羧基末端 酰胺化,这些研究的结果可能具有广泛的影响 与多种经尿道调节的胃肠道 功能协调发展的 在其他研究中,我们探索了 壁细胞胃泌素受体通过证明a)其选择性 需要酰胺化的胃泌素,B)其作为单一亚基的结构 74 kD蛋白,和c)其与细胞肌醇磷脂的连接 周转和蛋白激酶C易位。 我们建议延长这些 研究通过纯化胃泌素受体,确定其一部分, 氨基酸序列上构建的寡核苷酸, 基于该序列,分离编码受体的cDNA克隆, 壁细胞cDNA文库。 此外,还将筛选文库, 用针对纯化的胃泌素受体产生的抗体。 另一种方法是表达克隆胃泌素 非洲爪蟾卵母细胞的受体。 在分离出胃泌素后, 受体cDNA,我们将在非内分泌和内分泌细胞中表达它。 细胞系 将应用定点突变技术 对受体的跨膜区和胞质内区具有选择性 分别探索配体结合的结构要求, 以及与信号转导机制的联系。 通过这些研究,我们 希望深入了解肽激素受体的结构, 它们与健康和疾病中的生理功能的联系。

项目成果

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