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Predicting evolutionary dynamics of multi-drug resistance

预测多重耐药性的进化动态

基本信息

批准号：
MR/R024936/1
负责人：
Danna Gifford
金额：
$ 40.94万
依托单位：
University of Manchester
依托单位国家：
英国
项目类别：
Fellowship
财政年份：
2017
资助国家：
英国
起止时间：
2017 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://gtr.ukri.org/projects?ref=MR%2FR024936%2F1
关键词：
Predicting evolutionary dynamics multi drug

项目摘要

There is an urgent need to develop novel approaches to halt the evolution and spread of antimicrobial resistance. Combination therapies (multiple drugs given as a single prescription) are promising, both for preventing resistance and for optimising treatments for specific infections. However, recent experimental work has shown that combination therapies can select for multi-drug resistance in conditions experienced by natural microbial populations (e.g. temporally-varying drug concentrations and elevated mutation rates).To establish whether combination therapies are a viable strategy, we need predictive models for how well drug combinations prevent resistance under real-world conditions where antibiotics are present (including infection and agriculture). A combined modelling and experimental approach is required because testing more than a handful of drugs is a considerable logistical challenge-5 antibiotics screened at 10 doses requires nearly 10 million growth assays, beyond the limits of high-throughput technologies. However, models need to account for the basic biology of microbial growth under temporally-varying antibiotic levels, which requires experimental measurement. Model predictions will be validated by experimentally exposing bacterial populations to the best and worst identified combinations to see if multi-drug resistance evolves. This work is crucial for establishing combination therapies as a viable solution to the antibiotic resistance crisis.

迫切需要开发新的方法来阻止抗生素耐药性的演变和传播。联合疗法（多种药物作为单一处方）是有希望的，既可以预防耐药性，也可以优化特定感染的治疗。然而，最近的实验工作表明，联合治疗可以选择在自然微生物种群经历的条件下的多药耐药性为了确定联合治疗是否是一种可行的策略，我们需要预测模型，以了解在存在抗生素的现实世界条件下，药物组合如何防止耐药性（包括感染和农业）。需要结合建模和实验方法，因为测试超过少数药物是一个相当大的后勤挑战-在10个剂量筛选5种抗生素需要近1000万次生长测定，超出了高通量技术的限制。然而，模型需要考虑在时间变化的抗生素水平下微生物生长的基本生物学，这需要实验测量。模型预测将通过实验将细菌种群暴露于最佳和最差的已识别组合来验证，以观察是否会出现多药耐药性。这项工作对于建立联合疗法作为抗生素耐药性危机的可行解决方案至关重要。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Environmental pleiotropy and demographic history direct adaptation under antibiotic selection.

DOI：
10.1038/s41437-018-0137-3
发表时间：
2018-11
期刊：
Heredity
影响因子：
3.8
作者：
Gifford DR;Krašovec R;Aston E;Belavkin RV;Channon A;Knight CG
通讯作者：
Knight CG

Identifying and exploiting genes that potentiate the evolution of antibiotic resistance.

DOI：
10.1038/s41559-018-0547-x
发表时间：
2018-06
期刊：
Nature ecology & evolution
影响因子：
16.8
作者：
Gifford DR;Furió V;Papkou A;Vogwill T;Oliver A;MacLean RC
通讯作者：
MacLean RC

Life on the frontline reveals constraints.

前线的生活暴露出诸多限制。

DOI：
10.1038/s41559-019-1010-3
发表时间：
2019
期刊：
Nature ecology & evolution
影响因子：
16.8
作者：
Gifford DR
通讯作者：
Gifford DR

Spontaneous mutation rate is a plastic trait associated with population density across domains of life.

自发突变率是一种塑性性状，与生命领域的种群密度相关。

DOI：
10.1371/journal.pbio.2002731
发表时间：
2017-08
期刊：
PLoS biology
影响因子：
9.8
作者：
Krašovec R;Richards H;Gifford DR;Hatcher C;Faulkner KJ;Belavkin RV;Channon A;Aston E;McBain AJ;Knight CG
通讯作者：
Knight CG