EVIDENCE FOR INVOLVEMENT OF PROTEASOME COMPLEX
蛋白酶体复合物参与的证据
基本信息
- 批准号:6336798
- 负责人:
- 金额:$ 0.6万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2000
- 资助国家:美国
- 起止时间:2000-08-01 至 2001-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Interleukin-1( (IL-1) has been implicated as an effector molecule
of (-cell destruction in autoimmune diabetes. IL-1 inhibits insulin
secretion from pancreatic (-cells by stimulating the expression of
inducible nitic oxice synthase (iNOS) that generates nitric oxide.
IL-1 also induces co-expression of the inducible isoform of
cyclooxygenase (COX-2) and overproduction of proinflammatory
prostaglandins and their precursor arachidonic acid, as demonstrated
by isotope dilution mass spectrometry. The current studies
characterize the involvement of protease(s) in the signaling pathway
of IL-1-induced iNOS and COX-2 expression. Biochemical and molecular
studies were performed using the rat insulinoma (-cell line, RINm5F.
A serine protease inhibitor, N(-p-tosyl-L-lysine chloromethyl ketone
(TLCK) and a proteasome complex (26S) inhibitor, MG 132, inhibited
Il-1-induced nitrite formation, an oxidation product of nitric oxide
produced by iNOS, in a concentration-dependen t manner.
Both TLCK and MG 132 also inhibited iNOS gene expression at the
level of mRNA and protein. TLCK and MG 132 also inhibited IL-1
induced COX-2 enzyme activity (PGE2 formation) and COX-2 gene
expression at the level of mRNA and protein. In human islets, the
proteasome inhibitor, MG 132, also inhibited the formation of the
products of iNOS and COX-2 enzyme activity, nitrite and PGE2
respectively. These findings suggested that the inhibitory action of
TLCK and MG 132 on iNOS and COX-2 expression precedes transcription.
The transcription factor, NF(B, is essential for activation of a
number of cytokine-inducible enzymes and was evaluated as a possible
site of protease action necessary for IL-1 induced co-expression of
iNOS and COX-2. TLCK and MG 132 inhibited both IL-1 induced
activation of NF(B and degradatin of 1(B( by islets and RINm5F cells.
These results implicate protease activation as an early signaling
event in IL-1-induced inhibition of (-cell function.
白细胞介素-1(IL-1)被认为是一种效应分子,
自身免疫性糖尿病中β-细胞破坏。 IL-1抑制胰岛素
通过刺激胰腺β细胞的表达,
产生一氧化氮的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。
IL-1还诱导IL-1的诱导型同种型的共表达。
环氧合酶(考克斯-2)与促炎性因子过度产生
拟南芥素和它们的前体花生四烯酸,
同位素稀释质谱法 目前的研究
表征蛋白酶参与信号通路
IL-1诱导的iNOS和考克斯-2表达。 生化和分子
使用大鼠胰岛素瘤β细胞系RINm 5 F进行研究。
一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,N(-对甲苯磺酰基-L-赖氨酸氯甲基酮
(TLCK)和蛋白酶体复合物(26 S)抑制剂MG 132可抑制
IL-1诱导的一氧化氮氧化产物亚硝酸盐的形成
由iNOS以浓度依赖性方式产生。
TLCK和MG 132也抑制了iNOS基因表达。
mRNA和蛋白质水平。 TLCK和MG 132对IL-1也有抑制作用
诱导考克斯-2酶活性(PGE 2形成)和考克斯-2基因
在mRNA和蛋白质水平表达。 在人类胰岛中,
蛋白酶体抑制剂MG 132也抑制了
iNOS和考克斯-2酶活性产物、亚硝酸盐和PGE 2
分别 这些发现表明,
TLCK和MG 132对iNOS和考克斯-2表达的影响先于转录。
转录因子NF(B)是激活转录因子A的必需因子。
的数量,并被评估为可能的
IL-1诱导共表达所必需的蛋白酶作用位点
iNOS和考克斯-2。 TLCK和MG 132均抑制IL-1诱导的IL-12表达。
通过胰岛和RINm 5 F细胞活化NF β B和降解1 β B。
这些结果暗示蛋白酶激活作为早期信号
IL-1诱导的β-细胞功能抑制事件。
项目成果
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