Signaling Functions of the Tumor Suppressor CYLD
肿瘤抑制因子 CYLD 的信号传导功能
基本信息
- 批准号:7150300
- 负责人:
- 金额:$ 36.02万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2006
- 资助国家:美国
- 起止时间:2006-07-01 至 2007-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): CYLD is a recently identified deubiquitinating enzyme (DUB) that negatively regulates the signaling events mediated by immune receptors, such as TNF receptors (TNFRs). To understand the physiological function of CYLD, we have generated CYLD knockout mice and undertaken extensive characterization analyses. These genetic studies have revealed a critical role for CYLD in regulating T-cell development and activation. CYLD-deficient mice have a severe defect in generating CD4 and CD8 mature thymocytes, resulting in more than 50% reduction in peripheral T-cell numbers. Interestingly, despite their lower numbers, the CYLD-/- peripheral T cells are hyper-responsive to TCR stimulation. These findings suggest that CYLD plays critical but distinct roles in regulating thymocyte development and peripheral T-cell activation. The overall objective of this revised application is to understand the molecular mechanism by which CYLD regulates T-cell development and activation. As a critical step towards achieving this objective, we have identified the protein tyrosine kinase LCK as a specific target of CYLD. CYLD physically interacts with LCK in thymocytes in response to TCR stimulation and inhibits the ubiquitination of LCK. CYLD regulates the inducible binding of LCK to its target ZAP-70, thereby participating in TCR-proximal signaling events. These findings provide an important insight into the mechanism by which CYLD positively regulates thymocyte development. Since CYLD negatively regulates peripheral T-cell activation, these findings also raise a number of intriguing questions. Does CYLD possess opposing functions in regulating TCR signaling of developing and peripheral T cells? Does CYLD negatively regulate T-cell costimulatory receptors, especially TNFR family members? Does CYLD serve as an intrinsic negative regulator of peripheral T cells or act indirectly through regulating thymocyte development? Another important question is how the signaling function of CYLD is regulated. In this regard, we have shown that CYLD is phosphorylated along with the activation of both thymocytes and peripheral T cells, thus suggesting the intriguing possibility that the signaling function of CYLD is subject to regulation by its phosphorylation. We will perform three specific aims to address these questions and to achieve our overall objective. (1) Characterize the molecular mechanism by which CYLD regulates thymocyte development and TCR signaling. (2) Examine how CYLD negatively regulates peripheral T-cell activation and whether the CYLD deficiency causes autoimmunity. (3) Investigate the biochemical mechanism and functional significance of CYLD phosphorylation.
描述(由申请人提供):CYLD是一种最近发现的去泛素化酶(DUB),它负调控由免疫受体介导的信号事件,如TNF受体(TNFRs)。为了了解CYLD的生理功能,我们产生了CYLD基因敲除小鼠,并进行了广泛的特征分析。这些遗传学研究揭示了CYLD在调节t细胞发育和激活中的关键作用。cyld缺陷小鼠在产生CD4和CD8成熟胸腺细胞方面存在严重缺陷,导致外周血t细胞数量减少50%以上。有趣的是,尽管数量较少,CYLD-/-外周T细胞对TCR刺激反应强烈。这些发现表明CYLD在调节胸腺细胞发育和外周t细胞活化中起着关键但独特的作用。该修订应用程序的总体目标是了解CYLD调节t细胞发育和激活的分子机制。作为实现这一目标的关键一步,我们已经确定蛋白酪氨酸激酶LCK是CYLD的特定靶点。CYLD在TCR刺激下与胸腺细胞中的LCK相互作用,抑制LCK的泛素化。CYLD调节LCK与其靶标ZAP-70的诱导结合,从而参与tcr -近端信号转导事件。这些发现为CYLD积极调节胸腺细胞发育的机制提供了重要的见解。由于CYLD负调控外周t细胞活化,这些发现也提出了一些有趣的问题。CYLD在调节发育中和外周T细胞的TCR信号传导方面是否具有相反的功能?CYLD是否负性调节t细胞共刺激受体,尤其是TNFR家族成员?CYLD是否作为外周T细胞的内在负调节因子或通过调节胸腺细胞发育间接起作用?另一个重要的问题是如何调节CYLD的信号功能。在这方面,我们已经证明CYLD随着胸腺细胞和外周T细胞的激活而磷酸化,从而表明CYLD的信号功能受其磷酸化调节的有趣可能性。我们将执行三个具体目标来解决这些问题并实现我们的总体目标。(1)明确CYLD调控胸腺细胞发育和TCR信号通路的分子机制。(2)研究CYLD如何负性调节外周t细胞活化,以及CYLD缺乏是否引起自身免疫。(3)探讨CYLD磷酸化的生化机制及功能意义。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Shao-Cong Sun其他文献
Shao-Cong Sun的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Shao-Cong Sun', 18)}}的其他基金
Molecular mechanisms underlying immunosuppression and inflammation caused by SARS-CoV2 proteins
SARS-CoV2蛋白引起免疫抑制和炎症的分子机制
- 批准号:
10163402 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Molecular mechanisms regulating TLR signaling and inflammation
调节 TLR 信号传导和炎症的分子机制
- 批准号:
10265710 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Signaling functions of Peli family of E3 ubiquitin ligases
E3 泛素连接酶 Peli 家族的信号传导功能
- 批准号:
8660625 - 财政年份:2013
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Signaling functions of Peli family of E3 ubiquitin ligases
E3 泛素连接酶 Peli 家族的信号传导功能
- 批准号:
9044725 - 财政年份:2013
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Signaling functions of Peli family of E3 ubiquitin ligases
E3 泛素连接酶 Peli 家族的信号传导功能
- 批准号:
8469642 - 财政年份:2013
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Molecular Mechanisms Regulating Noncanonical NF-kB Signaling
调节非典型 NF-kB 信号传导的分子机制
- 批准号:
7807470 - 财政年份:2009
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Signaling Functions of the Tumor Suppressor CYLD
肿瘤抑制因子 CYLD 的信号传导功能
- 批准号:
7247127 - 财政年份:2006
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Regulation of T-cell function and autoimmune inflammation by deubiquitinase CYLD
去泛素酶 CYLD 对 T 细胞功能和自身免疫炎症的调节
- 批准号:
8289618 - 财政年份:2006
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Regulation of T-cell function and autoimmune inflammation by deubiquitinase CYLD
去泛素酶 CYLD 对 T 细胞功能和自身免疫炎症的调节
- 批准号:
8046495 - 财政年份:2006
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Signaling Functions of the Tumor Suppressor CYLD
肿瘤抑制因子 CYLD 的信号传导功能
- 批准号:
7493501 - 财政年份:2006
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
相似国自然基金
SENP5调控磷酸化STAT2的SUMO修饰促进抗病毒天然免疫的机制研
究
- 批准号:
- 批准年份:2024
- 资助金额:0.0 万元
- 项目类别:省市级项目
MG53蛋白的翻译后修饰调节及其应用研究
- 批准号:31970722
- 批准年份:2019
- 资助金额:58.0 万元
- 项目类别:面上项目
ALDH6A1缺损重塑糖脂代谢促进肝细胞癌发生的机制研究
- 批准号:91957109
- 批准年份:2019
- 资助金额:79.0 万元
- 项目类别:重大研究计划
β-Catenin 蛋白Tyr142位点磷酸化修饰促进肝癌发生的机制研究
- 批准号:31970724
- 批准年份:2019
- 资助金额:58.0 万元
- 项目类别:面上项目
FgAtm1-FgHapX途径调控禾谷镰刀菌铁平衡的机制研究
- 批准号:31871910
- 批准年份:2018
- 资助金额:60.0 万元
- 项目类别:面上项目
磷酸化和可变剪切修饰影响Bnip3调控线粒体自噬和细胞凋亡的结构及功能研究
- 批准号:31670742
- 批准年份:2016
- 资助金额:60.0 万元
- 项目类别:面上项目
Tip60的磷酸化调控及功能
- 批准号:31000621
- 批准年份:2010
- 资助金额:20.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
RNA干扰沉默糖原合成激酶3β对tau蛋白磷酸化的作用研究
- 批准号:30970989
- 批准年份:2009
- 资助金额:32.0 万元
- 项目类别:面上项目
白质消融性白质脑病中胶质细胞选择性受累的机制研究
- 批准号:30872793
- 批准年份:2008
- 资助金额:32.0 万元
- 项目类别:面上项目
磷酸化alpha-synuclein对酪氨酸羟化酶表达和活性的影响及其机制研究
- 批准号:30700199
- 批准年份:2007
- 资助金额:17.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
The mechanism of CELF1 upregulation and its role in the pathogenesis of Myotonic Dystrophy Type 1
CELF1上调机制及其在强直性肌营养不良1型发病机制中的作用
- 批准号:
10752274 - 财政年份:2024
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
CAREER: Tyrosine Phosphorylation and Kinase Activity as a Regulator of Sodium-Glucose Transporters
职业:酪氨酸磷酸化和激酶活性作为钠-葡萄糖转运蛋白的调节剂
- 批准号:
2340201 - 财政年份:2024
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Continuing Grant
Greatwall in replication stress/DNA damage responses and oral cancer resistance
长城在复制应激/DNA损伤反应和口腔癌抵抗中的作用
- 批准号:
10991546 - 财政年份:2024
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Causes and Downstream Effects of 14-3-3 Phosphorylation in Synucleinopathies
突触核蛋白病中 14-3-3 磷酸化的原因和下游影响
- 批准号:
10606132 - 财政年份:2024
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Understanding the role of phosphorylation in RNA polymerase II transcription
了解磷酸化在 RNA 聚合酶 II 转录中的作用
- 批准号:
BB/Y004590/1 - 财政年份:2024
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Research Grant
Elucidation of physiological functions of Ulk1 phosphorylation which acts as a molecular switch leading to alternative autophagy
阐明 Ulk1 磷酸化的生理功能,其作为导致替代自噬的分子开关
- 批准号:
23K05748 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Decoding AMPK-dependent regulation of DNA methylation in lung cancer
解码肺癌中 DNA 甲基化的 AMPK 依赖性调节
- 批准号:
10537799 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Mitochondrial positioning regulates redox-signaling during cell migration
线粒体定位调节细胞迁移过程中的氧化还原信号
- 批准号:
10520211 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Investigating the Functions and Regulation of Non-Proline Directed CDK1 Phosphorylation
研究非脯氨酸定向 CDK1 磷酸化的功能和调控
- 批准号:
BB/X007057/1 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Research Grant
マルチプロテオミクスによるエクトドメインシェディング制御機構の分子基盤解明
使用多蛋白质组学阐明胞外域脱落控制机制的分子基础
- 批准号:
23K14169 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 36.02万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists