Structural Chemistry of Biomolecular Systems and Structu

生物分子系统和结构的结构化学

基本信息

  • 批准号:
    7338457
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    --
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  • 依托单位国家:
    美国
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    美国
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  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Members of the RNase III family are post-transcriptional regulators of gene expression. They are double-stranded (ds) RNA-specific endoribonucleases characterized by a signature motif in their active centers and a two-nucleotide 3' overhang in their products. While Dicer is currently the focus of intense interest, the structurally simpler bacterial RNase III serves as a paradigm for the entire family. After providing the first glimpse at the active center of RNase III in 2001 and revealing the architecture of its noncatalytic complexes with dsRNA over the years, we have recently determined the structure of RNase III-product complex. The structural information of protein-dsRNA interactions and the mechanism of dsRNA processing by RNase III can be extrapolated to other family members, including Rnt1p, Drosha, and Dicer. Stringent starvation protein A (SspA) is a transcriptional activator for the lytic development of phage P1 and is essential for stationary phase-induced acid tolerance in Escherichia coli. We have determined the crystal structure of Yersinia pestis SspA (Yp-SspA), which is 83% identical to E. coli SspA (Ec-SspA) in amino acid sequence and is functionally complementary in supporting the lytic growth of phage P1 and acid resistance of an Ec-SspA mutant. The structure reveals that SspA assumes the characteristic fold of glutathione S-transferase (GST). However, SspA lacks GST activity and does not bind glutathione. It appears that a surface pocket of SspA is important for its function. The size, shape, and property of the pocket suggest that it mediates protein-protein interactions. Glutathione S-transferase (GST) catalyzes glutathione conjugation with electrophilic compounds. In preneoplastic and neoplastic cells, specific forms of GST are expressed at high levels and to participate in the cells' resistance to anticancer drugs. Class pi GST (GSTP) is of particular importance in biological resistance to alkylating agents. Therapeutic strategies aimed at inhibiting GSTP to extend the efficacy of alkylating agents have been unsuccessful, whereas GSTP-activated prodrugs have shown great potential. We have developed a new type of anticancer agents, which function by releasing nitric oxide inside cancer cells. Using structure-based approach, GSTP specificity has been achieved with two structural modifications of a lead compound. Other molecular targets/agents in the pipeline include folate and shikimate pathway enzymes and virus-neutralizing molecules.
RNase III家族的成员是基因表达的转录后调节因子。它们是双链(ds)RNA特异性内切核糖核酸酶,其特征在于其活性中心中的特征基序和其产物中的两个核苷酸3'突出端。虽然Dicer是目前人们强烈关注的焦点,但结构更简单的细菌RNase III是整个家族的典范。在2001年第一次看到RNase III的活性中心,并揭示了多年来它与dsRNA的非催化复合物的结构之后,我们最近确定了RNase III-产物复合物的结构。蛋白质-dsRNA相互作用的结构信息和RNA酶III处理dsRNA的机制可以外推到其他家族成员,包括Rnt 1 p,Drosha和Dicer。严格饥饿蛋白A(SspA)是噬菌体P1裂解发育的转录激活因子,对大肠杆菌稳定期诱导的耐酸性至关重要。测定了鼠疫耶尔森氏菌SspA(Yp-SspA)的晶体结构,与E.大肠杆菌SspA(Ec-SspA)的氨基酸序列,并在支持噬菌体P1的裂解生长和Ec-SspA突变体的耐酸性方面功能互补。结构表明,SspA假定谷胱甘肽S-转移酶(GST)的特征折叠。然而,SspA缺乏GST活性并且不结合谷胱甘肽。看来SspA的表面口袋对其功能很重要。口袋的大小,形状和性质表明它介导蛋白质-蛋白质相互作用。谷胱甘肽S-转移酶(GST)催化谷胱甘肽与亲电子化合物的结合。在肿瘤前和肿瘤细胞中,GST的特定形式以高水平表达并参与细胞对抗癌药物的抗性。π类GST(GSTP)在对烷化剂的生物抗性中特别重要。旨在抑制GSTP以延长烷化剂功效的治疗策略一直不成功,而GSTP活化的前药显示出巨大的潜力。我们已经开发出一种新型的抗癌药物,其功能是在癌细胞内释放一氧化氮。使用基于结构的方法,GSTP特异性已经实现了两个结构修饰的先导化合物。其他正在开发的分子靶点/试剂包括叶酸和莽草酸途径酶以及病毒中和分子。

项目成果

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