Regulation of FGF23 by DMP1 in Health and in Chronic Kidney Disease (CKD)

DMP1 在健康和慢性肾脏病 (CKD) 中对 FGF23 的调节

基本信息

  • 批准号:
    8964715
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40.1万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-07-01 至 2020-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Chronic kidney disease (CKD) is characterized by an early and progressive increase in osteocyte production of fibroblast growth factor (FGF)-23. Elevated FGF23 levels independently predict cardiovascular events, CKD progression, and mortality, suggesting a need to develop novel therapeutic approaches to reduce FGF23 levels in CKD. Our preliminary data indicate that both increased transcription and reduced cleavage of FGF23 contribute to increased circulating levels of biologically active hormone in CKD, but the mechanisms of these alterations are unknown. To date, most knowledge of FGF23 regulation comes from study of hereditary hypophosphatemic rickets caused by inactivating mutations of the osteocyte proteins, dentin matrix protein (DMP)-1 and phosphate-regulating gene with homology to endopeptidase on the X chromosome (PHEX), that cause elevated FGF23 levels. Like CKD, increased transcription and reduced cleavage of FGF23 drive increased circulating levels in states of DMP1 and PHEX inactivation. Our preliminary data suggest that direct binding of DMP1 to PHEX occurs through the ASARM motif present in the C-terminal fragment of DMP1 (cDMP1) peptide, and that this binding is an essential regulatory mechanism of FGF23 transcription and FGF23 cleavage. Although cDMP1 and PHEX are proven local regulators of FGF23 in bone, no studies have tested the hypothesis that altered PHEX and cDMP1 interactions mediate dysregulated FGF23 transcription and cleavage in CKD. In this proposal, we will apply our expertise in FGF23 regulation in hereditary hypophosphatemia to understand local bone mechanisms regulating FGF23 in CKD. In Aim 1, we will perform interferometry and co-immunoprecipitation experiments to determine if cDMP1 is the active fragment of DMP1 that binds PHEX and inhibits FGF23 transcription. In Aim 2, we will test whether cDMP1 inhibits GALNT3, the enzyme responsible for protecting FGF23 from degradation by glycosylating its cleavage site. In both aims, we will use calcitriol, calcium or phosphate loading as different approaches to induce FGF23 transcription in wild-type (WT) and cDMP1 transgenic (cDMP1Tg) mice and their bone marrow stromal cells (BMSC). We will also use MC3T3-E1 osteoblasts transfected with a luciferase reporter FGF23 promoter or an inducible FGF23 expression vector. In Aim 3, we will use the validated Col4a3ko mouse model of progressive CKD to test our hypothesis that decreased cDMP1 concentrations contribute to increased FGF23 levels in CKD. We will investigate osteocyte organization and morphology using acid etched scanning electron microscopy and FITC-Imaris quantitative modelisation, we will quantify cDMP1 peptides and test whether overexpression of cDMP1 blunts the expected FGF23 increase in Col4a3ko mice, during the course of CKD. These innovative Aims form the basis of the career development plan of a new investigator working in a highly productive FGF23 research team. The results will define an essential role of the PHEX/cDMP1 axis in regulating FGF23, and identify novel therapeutic targets to treat disorders of FGF23 excess, including CKD.
 描述(由申请人提供):慢性肾脏疾病(CKD)的特征是骨细胞早期和进行性地增加成纤维细胞生长因子-23的产生。FGF23水平升高独立预测心血管事件、CKD进展和死亡率,提示有必要开发新的治疗方法来降低CKD患者的FGF23水平。我们的初步数据表明,FGF23转录增加和切割减少都有助于CKD循环中生物活性激素水平的增加,但这些变化的机制尚不清楚。到目前为止,对FGF23调控的大部分知识来自于对遗传性低磷性软骨病的研究,这些研究是由于骨细胞蛋白、牙本质基质蛋白(DMP)-1和与X染色体内肽酶(PHEX)同源的磷酸盐调节基因的失活突变导致FGF23水平升高而引起的。与CKD一样,在DMP1和PHEX失活状态下,FGF23转录增加和切割减少会导致循环水平增加。我们的初步数据表明,DMP1与PHEX的直接结合是通过DMP1(CDMP1)肽的C-末端片段中的ASARM基序发生的,这种结合是FGF23转录和FGF23切割的重要调节机制。尽管cDMP1和PHEX被证实是FGF23在骨骼中的局部调节因子,但还没有研究证明改变PHEX和cDMP1的相互作用介导了CKD中FGF23转录和切割的异常调节。在这项提案中,我们将应用我们在遗传性低磷血症中调节FGF23的专业知识来了解CKD中调节FGF23的局部骨骼机制。在目标1中,我们将进行干涉和免疫共沉淀实验,以确定cDMP1是否是DMP1结合PHEX和抑制FGF23转录的活性片段。在目标2中,我们将测试cDMP1是否抑制GALNT3,GALNT3是一种通过糖基化切割位点来保护FGF23免于降解的酶。在这两个目标中,我们将使用骨化三醇、钙或磷负载作为不同的方法来诱导野生型(WT)和cDMP1转基因(CDMP1Tg)小鼠及其骨髓基质细胞(BMSC)中FGF23的转录。我们还将使用携带荧光素酶报告基因FGF23启动子或可诱导的FGF23表达载体的MC3T3-E1成骨细胞。在目标3中,我们将使用经过验证的进展性CKD的Col4a3ko小鼠模型来验证我们的假设,即cDMP1浓度降低有助于CKD中FGF23水平的增加。我们将使用酸蚀刻扫描电子显微镜和FITC-Imaris定量模型化来研究骨细胞的组织和形态,我们将对cDMP1多肽进行量化,并测试在CKD过程中,cDMP1的过表达是否会抑制Col4a3ko小鼠预期的FGF23增加。这些创新的目标构成了一个新的调查员的职业发展计划的基础,他在一个高生产率的FGF23研究团队工作。这些结果将确定PHEX/cDMP1轴在调节FGF23中的重要作用,并确定新的治疗靶点来治疗FGF23过量的疾病,包括CKD。

项目成果

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