GABAergic Signaling in the External Globus Pallidus

项目摘要 帕金森病（Parkinson's disease，PD）是第二大常见的与衰老相关的神经退行性疾病。的 疾病的特征在于归因于中脑多巴胺能神经元的损失的运动症状， 它们对基底神经节宏回路的神经支配。在PD患者和动物模型中， 表现出异常的活动模式，包括外球神经元的同步、有节奏的爆发 苍白球（GPe）。然而，在帕金森病中形成这些同步的和暂时的结构化事件的因素， 仍然未知。我们的总体假设是，GABA能输入塑造了活动水平、模式和 GPe内小清蛋白和Npas 1神经元的同步性。使用细胞计数器和电路计数器特定的工具，我们 将研究纹状体输入和局部侧支输入与小清蛋白和Npas 1神经元的连接 在GPe内，以及这种连接在PD的慢性6-羟多巴胺损伤模型中如何改变。 此外，我们将确定小白蛋白和Npas 1神经元及其纹状体输入如何参与 运动功能和功能障碍。 拟议中的实验利用了尖端技术和 这些方法将克服迄今为止阻碍进展的障碍。这些方法包括病毒 基因递送、Cre Blox重组、光遗传学、化学遗传学、电生理学和纤维光度学。 此外，解剖，分析和计算方法将被用来帮助解释研究 调查结果。 这些目标的成功实现将大大促进我们对 研究PD的潜在机制，并在此过程中促进PD患者新疗法的开发。

Project Summary  Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease associated with aging. The  disease is characterized by motor symptoms attributed to the loss of mesencephalic dopaminergic neurons and  their innervation to the basal ganglia macrocircuit. In patients and animal models of PD, this macrocircuit  exhibits aberrant activity patterns including synchronous, rhythmic bursting of neurons in the external globus  pallidus (GPe). However, the factors that shape these synchronous and temporally­structured events in PD  remain unknown. It is our overarching hypothesis that GABAergic inputs shape the activity level, pattern, and  synchrony of both parvalbumin and Npas1 neurons within the GPe. Using cell­ and circuit­specific tools, we  will investigate the connectivity of striatal inputs and local collateral inputs to parvalbumin and Npas1 neurons  within  the  GPe  and  how  this  connectivity  becomes  altered  in  the  chronic  6­OHDA  lesion  model  of  PD.  Furthermore, we will determine how parvalbumin and Npas1 neurons and their striatal inputs are involved in  motor  function  and  dysfunction.  The  proposed  experiments  capitalize  on  a  combination  of  cutting­edge  approaches that will overcome obstacles that had impeded progress until now. These approaches include viral  gene delivery, Cre­lox recombination, optogenetics, chemogenetics, electrophysiology, and fiber photometry.  Additionally,  anatomical,  analytical,  and  computational  approaches  will  be  used  to  help  interpret  research  findings.  The  successful  achievement  of  these  aims  will  significantly  advance  our  understanding  of  the  mechanisms underlying PD and, in doing so, promote the development of new therapies for PD patients.