GABAergic Signaling in the External Globus Pallidus

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary  Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease associated with aging. The  disease is characterized by motor symptoms attributed to the loss of mesencephalic dopaminergic neurons and  their innervation to the basal ganglia macrocircuit. In patients and animal models of PD, this macrocircuit  exhibits aberrant activity patterns including synchronous, rhythmic bursting of neurons in the external globus  pallidus (GPe). However, the factors that shape these synchronous and temporally­structured events in PD  remain unknown. It is our overarching hypothesis that GABAergic inputs shape the activity level, pattern, and  synchrony of both parvalbumin and Npas1 neurons within the GPe. Using cell­ and circuit­specific tools, we  will investigate the connectivity of striatal inputs and local collateral inputs to parvalbumin and Npas1 neurons  within  the  GPe  and  how  this  connectivity  becomes  altered  in  the  chronic  6­OHDA  lesion  model  of  PD.  Furthermore, we will determine how parvalbumin and Npas1 neurons and their striatal inputs are involved in  motor  function  and  dysfunction.  The  proposed  experiments  capitalize  on  a  combination  of  cutting­edge  approaches that will overcome obstacles that had impeded progress until now. These approaches include viral  gene delivery, Cre­lox recombination, optogenetics, chemogenetics, electrophysiology, and fiber photometry.  Additionally,  anatomical,  analytical,  and  computational  approaches  will  be  used  to  help  interpret  research  findings.  The  successful  achievement  of  these  aims  will  significantly  advance  our  understanding  of  the  mechanisms underlying PD and, in doing so, promote the development of new therapies for PD patients.