Molecular mechanism regulating periplasmic proteolysis in bacterial pathogenesis
细菌发病机制中调节周质蛋白水解的分子机制
基本信息
- 批准号:9567995
- 负责人:
- 金额:$ 30.88万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2012
- 资助国家:美国
- 起止时间:2012-05-15 至 2021-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AddressAdoptedArchitectureBacteriaBacterial AdhesinsBacterial GenomeBacterial InfectionsBehaviorBindingBiochemicalBiological ModelsBiologyCell AdhesionCell Membrane ProteinsCell surfaceCellsChronicCommunicable DiseasesCommunitiesComplementComplexCuesDataDevelopmentDinucleoside PhosphatesEnsureEnvironmentEnzymesExtracellular MatrixGeneticGenetic TranscriptionGenetic studyHumanIn VitroIndividualInterventionLengthLife StyleLinkMass Spectrum AnalysisMediatingMembraneMetabolismMicrobeMicrobial BiofilmsMolecularMolecular ConformationNatureNutritionalOrganismOutputPathogenesisPeriodicityPharmacologyPhenotypePhysiologicalPhysiological ProcessesPlayPrevalencePreventive InterventionProcessProductionProtein FamilyProteinsProteolysisProteomicsPseudomonas aeruginosaPseudomonas fluorescensPublishingRegulationResistanceRoleSecond Messenger SystemsSideSignal PathwaySignal TransductionSignaling MoleculeSignaling ProteinSourceSpecificityStressStructureSwimmingSystemTranslatingVirulenceWorkantibiotic toleranceantimicrobialbasechronic infectioncrosslinkdesigndiguanylate cyclasedimerenzyme activityexperimental studyin vivoinnovationnovelpathogenperiplasmphosphoric diester hydrolaseprotein protein interactionprototypereceptorresponsetargeted treatmenttransmission process
项目摘要
Abstract
The majority of chronic bacterial infections have been attributed to biofilm formation. Biofilm formation is a
conserved physiological process during which bacteria become sessile, secrete a protective extracellular
matrix and function as a community, rather than as single cells. It is an adaptation mechanism, which starts
with environmental cues that are transduced via cell signaling pathways and ultimately translated into
changes in cellular behavior. The dinucleotide second messenger c-di-GMP, together with the enzymes for
its production and degradation, has been identified as the major intracellular signaling molecule that controls
biofilm formation and virulence in many bacterial species. Many microbes encode a large number of enzymes
involved in c-di-GMP metabolism and receptors for c-di-GMP-dependent responses, and this number often
scales with the adaptation potential of the organism. The prevalence and organization of c-di-GMP signaling
networks suggests that mechanisms exist to ensure signaling specificity, although this hypothesis has not
been explored in great detail. Here, studies will focus on the regulation of a conserved signaling network that
controls cell adhesion in a wide range of bacteria, including several major human pathogens. Central to this
regulatory node is a transmembrane c-di-GMP receptor with a prevalent domain organization and the
enzymes that control its activity. Preliminary data indicate that this system is ideal to study a major open
question in the field: How is c-di-GMP signaling specificity achieved in signaling networks containing dozens
of proteins with identical catalytic activities? We address this question several ways by focusing on the
conserved, membrane-bound, HAMP domain-containing c-di-GMP receptor LapD. We explore how protein-
protein interactions between this receptor and c-di-GMP metabolizing enzymes help confer specificity.
Through these studies we also address how c-di-GMP signaling is controlled across the cell membrane, and
how this protein family, comprised of >2000 HAMP-GGDEF-EAL domain-containing proteins, is regulated.
Finally, we utilize mass spectroscopy-based proteomics approaches to systematically identify c-di-GMP-
relevant protein networks. These studies will be complemented by the elucidation of specific responses and
signaling networks responsive to physiological inputs, foremost nutritional sources. Together, the proposed
studies have the potential to reveal broadly relevant molecular mechanisms that are fundamental to c-di-GMP
signaling and biofilm formation. Considering the central role of this process in infectious diseases, it is well
accepted that understanding the underlying mechanisms may enable the development of innovative
strategies to manage and treat chronic infections. Thus, the work described here will provide molecular
blueprints that can be used in the design of new, targeted therapies.
摘要:
大多数慢性细菌感染是由于生物被膜的形成。生物被膜的形成是一种疾病。
保守的生理分泌过程,在此过程中,细菌可能会变成不固着的,它们会分泌一种新的保护性细胞外激素。
矩阵的功能是作为一个社区,而不是作为一个单一的细胞。它是一个新的适应机制,它是启动的。
有了这些环境线索,这些信号通过细胞信号通路被转导,并最终被转化为生物。
细胞免疫行为的改变。包括第二信使C-di-GMP的第一个二核苷酸,以及第二个信使C-di-GMP的第一个二核苷酸,以及第二个信使C-di-GMP的第二个信使C-di-GMP,以及其他主要酶。
它的主要生产和降解,也被认为是它控制的第二个主要的细胞内信号分子。
生物被膜的形成和毒力在许多其他细菌物种中存在,许多其他微生物需要编码大量的关键酶。
参与c-di-GMP代谢过程的受体和依赖于c-di-GMP的细胞反应的受体,经常控制和减少这一数字。
根据该生物体的潜在风险进行调整,包括C-c-di-GMP信号的流行程度和组织结构。
网络研究表明,应该存在一些机制来确保信号的特异性,尽管这一假说并不存在。
我们已经非常详细地进行了探索。在这里,他们的研究将继续集中在一个节省的信令和网络的基础上的监管机制。
控制广泛范围的细菌对细胞黏附的影响,包括几种主要的人类疾病病原体。中央要求控制这一点。
监管信息节点是一个跨膜的c-di-GMP受体,它是一个非常流行的域名管理组织。
控制其酶活性的酶。初步的数据表明,这一酶系统是研究一种新的重大生物开放的理想工具。
该领域的问题是:在包含数十个信令的网络中,如何实现信令和信令的特异性。
有哪些蛋白质具有相同的催化活性?我们应该通过几种不同的方法来解决这个问题,而不是把重点放在这些蛋白质上。
保守的、膜结合的、含HAMP结构域的Ac-di-GMP受体来自Lapd。我们将探索蛋白质是如何
这种受体和代谢酶之间的蛋白质和相互作用有助于赋予特异性。
通过这些研究,我们还可以解决c-di-GMP信号通路是如何在细胞膜、细胞和细胞内受到控制的问题。
这个由HAMP-GGDEF-EAL和HAMP-GGDEF-EAL两个结构域组成的蛋白质家族是如何受到监管的。
最后,如果我们可以利用基于质谱学的蛋白质组学方法来系统地识别c-di-GMP-?
相关的蛋白质和蛋白质网络。这些研究将得到以下方面的补充:具体的蛋白质反应和基因的进一步阐明。
信令网络对各种生理信息输入做出反应,尤其是对营养信息来源。联合起来,该委员会提议。
研究已经找到了广泛揭示相关分子生物学机制的潜在可能性,这些机制是治疗c-di-GMP的根本原因。
信号传递和生物被膜的形成。考虑到这一过程在预防传染病中的核心作用,它是很好的。
他们接受了这样的观点,即对其基础机制的理解可能有助于实现其创新能力的快速发展。
管理疾病和治疗慢性呼吸道感染的策略是必要的。因此,这里描述的这项工作将不会提供更多的分子基础。
蓝图显示,这些蓝图完全可以用于设计一种新的、更有针对性的药物疗法。
项目成果
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