PQ3 Cutaneous squamous cell carcinoma: Integrating germline and somatic alterations that underlie tumor progression

PQ3 皮肤鳞状细胞癌：肿瘤进展背后的种系和体细胞改变的整合

• 批准号: 9916722
• 负责人: MARYAM Mandana ASGARI
• 金额: $ 24.65万
• 依托单位: MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-04-16 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9916722
• 关键词: Affect; Age; Aging; American; Americas; Area; Biology; Cell physiology; Clinical; Clinical Data; Collaborations; Communities; DNA Sequence Alteration; DNA Sequence Rearrangement; Data; Development; Diagnosis; Disease; Environmental Exposure; Environmental Risk Factor; Etiology; Event; Evolution; Exposure to; Genes; Genetic; Genetic Polymorphism; Genetic Risk; Genome; Genomic approach; Genomics; Germ-Line Mutation; Head and neck structure; Health Priorities; Healthcare Systems; Homeostasis; Human Papillomavirus; Immunosuppression; Incidence; Joints; Knowledge; Lead; Link; Malignant Neoplasms; Modeling; Mutation; Mutation Analysis; Neoplasm Metastasis; Nonmetastatic; Oncogenes; Oncogenic; Organ; Outcome; Pathogenesis; Persons; Pigmentation physiologic function; Predisposition; Prevalence; Prevention strategy; Process; Publishing; Reproducibility; Research; Research Personnel; Resources; Risk; Risk Assessment; Risk Factors; Site; Skin Carcinogenesis; Smoking; Smoking History; Somatic Mutation; Specimen; Squamous cell carcinoma; Stratification; Sun Exposure; Technology; The Cancer Genome Atlas; Therapeutic Intervention; Tissues; Transcriptional Activation; Treatment Cost; UV Radiation Exposure; Ultraviolet Rays; United States; Untranslated RNA; Validation; Variant; Work; cancer cell; cancer genome; cancer genomics; cancer risk; clinical predictors; clinical risk; cohort; cost; data portal; diagnostic biomarker; driver mutation; epidemiology study; epigenomics; exome; exome sequencing; genetic epidemiology; genetic risk factor; genome sequencing; genome wide association study; genomic data; improved; innovation; member; molecular targeted therapies; mortality; new therapeutic target; novel; novel diagnostics; prevent; prognostic; repository; risk variant; sex; skin cancer prevention; skin squamous cell carcinoma; sun damage; therapeutic biomarker; tool; transcriptome; transcriptome sequencing; treatment strategy; tumor; tumor heterogeneity; tumor progression; whole genome

ABSTRACT  Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) is the second most common cancer in the United States,  affecting over a million people annually, and with significant mortality due to metastasis. Despite it prevalence  and high treatment costs, cSCCs are not included in large-­scale cancer genomics efforts aimed at  understanding the genetic changes arising in cancer cells, such as The Cancer Genome Atlas (TCGA) project.  Thus, genomic alterations in cSCC have not been comprehensively characterized, and novel, molecularly-­ targeted treatments have not been developed. This proposal, modeled after TCGA which is co-­led by Dr. Gad  Getz (Co-­I of this application), represents the largest effort of its kind to analyze genomic changes that drive  cSCC progression. This critical data is needed to identify targets for novel treatment and prevention strategies  of cSCC. Our team was the first to publish a genome-­wide association study that identified ten novel germline  loci associated with increased cSCC risk using the large Genetic Epidemiology Research on Aging (GERA)  cohort. The overall scientific objective of this proposal is to identify and integrate novel tumor  mutational data with previously characterized information on host genetic risk factors and clinical risk  factors to better understand how cancer risk alleles contribute to the development of cSCCs capable of  metastasis. We will analyze 290 cSCCs (145 primary cSCCs that progressed to metastasis and 145 non-­ metastatic primary cSCCs) arising in the well-­characterized GERA cohort to provide a comprehensive  landscape of genomic alterations in cSCCs. We propose the following specific aims: 1) characterize the  genome and transciptome of 290 cSCCs with existing germline data using a tiered approach including whole-­ exome, whole-­genome, and RNA sequencing to identify driver mutations, as well as epigenomic changes;; 2)  integrate the somatic mutational analysis with environmental exposure data to understand how environmental  exposures impact cSCCs with distinct somatic mutational profiles;; and 3) develop a clinically meaningful risk  prediction tool for identifying subjects at risk for metastatic cSCCs that combines germline, somatic, and  clinical data. The approach is innovative because it will increase understanding of the joint contribution of the  germline and somatic genomes for cSCC risk and it will create a publicly accessible cSCC genomic data portal  providing a novel resource for the scientific community. The proposed research is significant because it will  integrate germline and somatic genetic data to gain a comprehensive picture of how the genetics of both the  person and the tumor interact to affect cSCC evolution and progression. The comprehensive, integrated  characterization of key genomic changes in one of the most prevalent and costly cancers will support  advances in developing more effective ways to diagnose, treat and prevent cSCCs and potentially squamous  cell carcinoma arising in other organs.

摘要： 皮肤鳞状细胞癌(CSCC)是美国第二大最常见的癌症。 每年有超过1亿人受到影响，其中许多人因肿瘤转移而死亡。尽管它仍然很普遍。 由于治疗和成本较高，因此，针对癌症的大规模癌症和基因组学努力中也没有包括这些细胞。 了解癌症细胞中出现的主要遗传学变化，例如全球癌症基因组图谱研究(TCGA)项目。 因此，在CSCC中发生的基因组改变尚未得到全面的、定性的、新颖的、分子上的研究。 有针对性的治疗方法还没有被开发出来。在这项新的提案中，它是以TCGA为蓝本的，该项目也是由Gad博士共同领导的。 Getz(这个应用程序的联合创始人)，代表着同类公司中规模最大的一项工作，目的是进一步分析推动这一应用程序的基因组变化。 CSCC正在取得进展。因此，迫切需要通过这种关键的数据收集来为新的癌症治疗方法和疾病预防策略确定新的目标。 我们的团队是第一个发表全基因组人类协会研究报告的人，该研究报告确定了十个新的胚种系。 基因座与使用全球大型遗传流行病学和老年疾病研究中心(GERA)的CSCC风险增加有关。 队列。这项提案的总体和科学的客观评价是为了更好地识别和整合这一新的肿瘤。 突变的基因数据与之前描述的关于宿主的遗传基因风险因素和临床风险的信息相似。 这些因素需要更好地了解癌症风险和等位基因如何有助于提高宫颈鳞状细胞癌的发展水平。 转移。我们将继续分析从进展到转移的290例宫颈鳞癌(原发灶145例)和未进展的145例宫颈鳞癌。 转移性(原发(Cscc))出现在一个特征良好的Gera队列中，以提供一个全面的解决方案。 我们将提出以下几个具体的目标：(1)刻画生物的特征。 290个CSCC的基因组和Transciptome组与现有的胚系数据相结合，使用了一种新的分层方法，包括整个- 外显子组、全基因组、基因组和基因组测序技术，以进一步识别驱动基因突变的因素，以及表观基因组的变化；;(2)。 将体细胞和突变DNA分析技术与环境污染暴露数据相结合，以进一步了解环境污染是如何发生的。 暴露对;的影响具有明显的体细胞和突变特征；CSCC和CSCC可能会发展为一种临床上有意义的风险。 预测工具用于帮助识别转移性鳞状细胞癌的高危受试者，该工具结合了胚系、体细胞、血细胞和血细胞。 临床研究数据。这一方法是一种创新，因为它将增加人们对该组织最新联合贡献机制的了解。 种系基因组和体细胞基因组用于CSCC的风险控制，它将创建一个可公开访问的CSCC基因组数据和数据门户。 为中国科学界提供了一个全新的科学资源框架。中国提出的科学研究框架具有重大意义，因为它将产生巨大的影响。 整合胚系基因和体细胞遗传学数据，以获得一幅更全面的关于人类和人类共同遗传学研究的图景。 人和肿瘤之间相互作用，影响宫颈鳞癌的演变和进展。 对关键癌症基因组变化的定性研究将继续支持这两种最常见和代价最高的癌症之一。 在开发更有效的方法来诊断、治疗和预防鳞状细胞癌和潜在的鳞状细胞癌方面取得了进展。 细胞癌也发生在其他器官中。