PQ3 Cutaneous squamous cell carcinoma: Integrating germline and somatic alterations that underlie tumor progression

摘要 皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是美国第二常见的癌症， 每年影响超过一百万人，并且由于转移而具有显著的死亡率。尽管它流行 和高昂的治疗费用，cSCC并没有被纳入大规模的癌症基因组学研究， 了解癌细胞中产生的遗传变化，如癌症基因组图谱（TCGA）项目。 因此，cSCC中的基因组改变尚未得到全面表征， 尚未开发出靶向治疗。该提案以Gad博士共同领导的TCGA为模型 Getz（本申请的合作伙伴）代表了同类研究中分析基因组变化的最大努力， cSCC进展。需要这些关键数据来确定新的治疗和预防策略的目标 CSCC的。我们的团队是第一个发表全基因组关联研究的团队， 使用大型衰老遗传流行病学研究（GERA）与cSCC风险增加相关的基因座 队列。该提案的总体科学目标是识别和整合新型肿瘤 突变数据与先前表征的宿主遗传风险因素和临床风险信息 更好地了解癌症风险等位基因如何促进cSCC的发展， 转移我们将分析290例cSCC（145例原发性cSCC进展为转移，145例非转移）， 转移性原发性cSCC），以提供一个全面的 cSCC中基因组改变的景观。我们提出以下具体目标：1）表征 使用分层方法，包括全基因组测序， 外显子组、全基因组和RNA测序，以识别驱动突变以及表观基因组变化; 将体细胞突变分析与环境暴露数据相结合， 暴露影响具有不同体细胞突变特征的cSCC; 3）产生具有临床意义的风险 用于鉴定具有转移性cSCC风险的受试者的预测工具，其结合了生殖系、体细胞和 临床数据。这一方法具有创新性，因为它将增进对联合国 生殖系和体细胞基因组的cSCC风险，它将创建一个公开访问的cSCC基因组数据门户网站 为科学界提供了新的资源。这项研究意义重大，因为它将 整合生殖系和体细胞遗传数据，以全面了解 人和肿瘤相互作用，影响cSCC的演变和进展。全面、综合 在最流行和最昂贵的癌症之一的关键基因组变化的表征将支持 在开发更有效的方法来诊断，治疗和预防cSCC和潜在鳞状细胞癌方面取得了进展 发生于其他器官的细胞癌。

ABSTRACT  Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) is the second most common cancer in the United States,  affecting over a million people annually, and with significant mortality due to metastasis. Despite it prevalence  and high treatment costs, cSCCs are not included in large-­scale cancer genomics efforts aimed at  understanding the genetic changes arising in cancer cells, such as The Cancer Genome Atlas (TCGA) project.  Thus, genomic alterations in cSCC have not been comprehensively characterized, and novel, molecularly-­ targeted treatments have not been developed. This proposal, modeled after TCGA which is co-­led by Dr. Gad  Getz (Co-­I of this application), represents the largest effort of its kind to analyze genomic changes that drive  cSCC progression. This critical data is needed to identify targets for novel treatment and prevention strategies  of cSCC. Our team was the first to publish a genome-­wide association study that identified ten novel germline  loci associated with increased cSCC risk using the large Genetic Epidemiology Research on Aging (GERA)  cohort. The overall scientific objective of this proposal is to identify and integrate novel tumor  mutational data with previously characterized information on host genetic risk factors and clinical risk  factors to better understand how cancer risk alleles contribute to the development of cSCCs capable of  metastasis. We will analyze 290 cSCCs (145 primary cSCCs that progressed to metastasis and 145 non-­ metastatic primary cSCCs) arising in the well-­characterized GERA cohort to provide a comprehensive  landscape of genomic alterations in cSCCs. We propose the following specific aims: 1) characterize the  genome and transciptome of 290 cSCCs with existing germline data using a tiered approach including whole-­ exome, whole-­genome, and RNA sequencing to identify driver mutations, as well as epigenomic changes;; 2)  integrate the somatic mutational analysis with environmental exposure data to understand how environmental  exposures impact cSCCs with distinct somatic mutational profiles;; and 3) develop a clinically meaningful risk  prediction tool for identifying subjects at risk for metastatic cSCCs that combines germline, somatic, and  clinical data. The approach is innovative because it will increase understanding of the joint contribution of the  germline and somatic genomes for cSCC risk and it will create a publicly accessible cSCC genomic data portal  providing a novel resource for the scientific community. The proposed research is significant because it will  integrate germline and somatic genetic data to gain a comprehensive picture of how the genetics of both the  person and the tumor interact to affect cSCC evolution and progression. The comprehensive, integrated  characterization of key genomic changes in one of the most prevalent and costly cancers will support  advances in developing more effective ways to diagnose, treat and prevent cSCCs and potentially squamous  cell carcinoma arising in other organs.