New Quantitative Neuroimaging Metrics of Structural and Functional Connectivity of the Locus Coeruleus as a Novel Biomarker of Alzheimer's Disease Pathogenesis and Progression

点击翻译按钮获取中文摘要

The original theory offered by Braak & Braak (1991)—that neurofibrillary tangle pathology proceeds along well-­ defined predilection sites beginning in the medial temporal cortex—has been modified by the same author to  suggest  that  the  pathologic  process  instead  commences  in  the  lower  brainstem  (Braak  et  al  2011).    The  first  visible pathologic changes are now thought to occur in the locus coeruleus (LC) and then spread via its axonal  projections  to  transentorhinal/entorhinal  cortex  (TEC).    We  propose  to  study  LC  change  using  a  novel  computational  morphology  method,  combined  with  novel  methods  of  measuring  white  matter  microstructural  tractography  and  functional  connectivity  to  TEC.    These  new  methods  are  designed  to  overcome  major  shortcomings in current neuro-­MRI analysis methods that limit the ability to detect subtle structural and functional  changes associated with early AD.  Such alterations across the aging-­MCI-­AD continuum, as well as in those  cognitively normal individuals with risk factors for AD (e.g., CSF AD biomarkers;; apolipoprotein E e4 carriers),  would  provide  significant  advances  in  our  understanding  of  the  pathogenesis  of  AD  across  clinical  transition  points and perhaps during this ‘silent’ period (i.e., prior to the occurrence of traditional AD biomarker positivities).   Using our newly developed diagnostic and MRI metrics, we propose to quantify variations in LC morphology and  its projections to TEC (which we term the LC-­TEC system).  Aim  1.  Examine  locus  coeruleus  morphology,  contrast,  and  associated  cortical  thickness.    Morphological  variations will be characterized by spherical wave decomposition (SWD) of high-­resolution anatomical MRI data  supplemented by recent contrast ratio (Takahashi et al. 2015) analyses of T1 Fast Spin Echo MRI scans.    Aim 2. Examine structural connectivity of the LC-­TEC system.  Neural connectivity will be characterized by our  novel diffusion tensor imaging (DTI) tractography method (geometric-­optic based entropy spectrum pathways,  GO-­ESP DTI) to quantify afferent and efferent pathways between the LC and TEC, and efferent projections from  the LC to cerebellum and cortex.    Aim 3.  Examine functional connectivity of the LC-­TEC system. Resting state functional modes and connectivity  will be derived from our novel entropy field decomposition (EFD) analysis of rsFMRI data guided by the prediction  that AD tauopathy in its earliest phases is not determined by large losses of neurons but by enormous numbers  of  nerve  cells  that  survive  with  limited  functionality  (Braak  &  Del  Tredici  2015);;  alterations  in  functional  connectivity of the LC-­TEC system will serve as a surrogate marker of this limited functionality.    Demonstrations  of  improvement  in  diagnostic  and  imaging  precision  in  Preclinical  AD  will  have  an  important  impact on prospective design of future studies and, if successful, produce new biomarker assessment modalities  and fundamental shifts in our therapeutic targets for AD.