New Quantitative Neuroimaging Metrics of Structural and Functional Connectivity of the Locus Coeruleus as a Novel Biomarker of Alzheimer's Disease Pathogenesis and Progression

Braak & Braak（1991）提出的原始理论--神经系统缠结病理学进展沿着 定义好发部位开始于内侧颞叶皮质-已被同一作者修改， 表明病理过程反而开始于下脑干（Braak et al 2011）。 第一 现在认为可见的病理变化发生在蓝斑（LC），然后通过其轴突扩散 transentorhinal/entorhinal cortex（TEC）。 我们建议使用一种新的 计算形态学方法，结合测量白色物质微观结构的新方法 跟踪和功能连接到TEC。 这些新方法旨在克服主要的 目前神经元MRI分析方法的缺点限制了检测细微结构和功能的能力， 与早期AD相关的变化。 这种变化跨越老化-慢性MCI-慢性AD连续体，以及在那些 具有AD风险因素的认知正常个体（例如，CSF AD生物标志物;载脂蛋白E e β 4携带者）， 将为我们理解AD的发病机制提供重要的进展， 点并且可能在该“静默”时段期间（即，在发生传统AD生物标志物阳性之前）。 使用我们新开发的诊断和MRI指标，我们建议量化LC形态的变化， 其预测TEC（我们称之为LC-TEC系统）。 目标1. 检查蓝斑形态、对比度和相关皮质厚度。 形态 变化将通过高分辨率解剖MRI数据的球面波分解（SWD）来表征 补充了T1快速自旋回波MRI扫描的近期对比度分析（Takahashi等人，2015）。 目标2.检查LC-ESTTEC系统的结构连接性。 神经连接的特征将由我们的 新的扩散张量成像（DTI）纤维束成像方法（基于几何光学的熵谱路径， G 0-ESPDTI）以量化LC和TEC之间的传入和传出通路，以及来自LC和TEC的传出投射。 LC至小脑和皮质。 目标3. 检查LC-ESTTEC系统的功能连接性。静息状态功能模式和连通性 将来自我们的新的熵场分解（EFD）分析的rsFMRI数据的预测指导下， AD tau蛋白病在其早期阶段不是由大量神经元损失决定的，而是由大量神经元损失决定的。 神经细胞存活的功能有限（Braak & Del Tredici 2015）; LC-ECOTEC系统的连通性将作为这种有限功能的替代标记。 临床前AD的诊断和成像精度的改善将具有重要的 对未来研究的前瞻性设计产生影响，如果成功，则产生新的生物标志物评估模式 以及AD治疗靶点的根本性转变。

The original theory offered by Braak & Braak (1991)—that neurofibrillary tangle pathology proceeds along well-­ defined predilection sites beginning in the medial temporal cortex—has been modified by the same author to  suggest  that  the  pathologic  process  instead  commences  in  the  lower  brainstem  (Braak  et  al  2011).    The  first  visible pathologic changes are now thought to occur in the locus coeruleus (LC) and then spread via its axonal  projections  to  transentorhinal/entorhinal  cortex  (TEC).    We  propose  to  study  LC  change  using  a  novel  computational  morphology  method,  combined  with  novel  methods  of  measuring  white  matter  microstructural  tractography  and  functional  connectivity  to  TEC.    These  new  methods  are  designed  to  overcome  major  shortcomings in current neuro-­MRI analysis methods that limit the ability to detect subtle structural and functional  changes associated with early AD.  Such alterations across the aging-­MCI-­AD continuum, as well as in those  cognitively normal individuals with risk factors for AD (e.g., CSF AD biomarkers;; apolipoprotein E e4 carriers),  would  provide  significant  advances  in  our  understanding  of  the  pathogenesis  of  AD  across  clinical  transition  points and perhaps during this ‘silent’ period (i.e., prior to the occurrence of traditional AD biomarker positivities).   Using our newly developed diagnostic and MRI metrics, we propose to quantify variations in LC morphology and  its projections to TEC (which we term the LC-­TEC system).  Aim  1.  Examine  locus  coeruleus  morphology,  contrast,  and  associated  cortical  thickness.    Morphological  variations will be characterized by spherical wave decomposition (SWD) of high-­resolution anatomical MRI data  supplemented by recent contrast ratio (Takahashi et al. 2015) analyses of T1 Fast Spin Echo MRI scans.    Aim 2. Examine structural connectivity of the LC-­TEC system.  Neural connectivity will be characterized by our  novel diffusion tensor imaging (DTI) tractography method (geometric-­optic based entropy spectrum pathways,  GO-­ESP DTI) to quantify afferent and efferent pathways between the LC and TEC, and efferent projections from  the LC to cerebellum and cortex.    Aim 3.  Examine functional connectivity of the LC-­TEC system. Resting state functional modes and connectivity  will be derived from our novel entropy field decomposition (EFD) analysis of rsFMRI data guided by the prediction  that AD tauopathy in its earliest phases is not determined by large losses of neurons but by enormous numbers  of  nerve  cells  that  survive  with  limited  functionality  (Braak  &  Del  Tredici  2015);;  alterations  in  functional  connectivity of the LC-­TEC system will serve as a surrogate marker of this limited functionality.    Demonstrations  of  improvement  in  diagnostic  and  imaging  precision  in  Preclinical  AD  will  have  an  important  impact on prospective design of future studies and, if successful, produce new biomarker assessment modalities  and fundamental shifts in our therapeutic targets for AD.