Fluid shear stress mechanotransduction at endothelial cell-cell junctions

内皮细胞-细胞连接处的流体剪切应力机械转导

基本信息

  • 批准号:
    10322398
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 53.34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-01-01 至 2024-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary This project aims to understand in molecular detail how fluid shear stress acting on endothelial cells triggers mechanical activation of signaling pathways at cell-cell junctions. Published data show that shear stress activates a PECAM1-dependent signaling pathway, Notch signaling and Alk1-Endoglin-Smad1/5 signaling, all of which occur at and depend on cell-cell contacts. These pathways play major roles in vascular embryonic development, postnatal physiology and adult disease. However, much remains to be learned about molecular mechanisms. The proposed work is based on two recent advances in our labs. First, we have recently identified latrophilins (LPHNs, also known as ADGRLs), members of the adhesion G protein coupled receptors family, as key upstream mediators of shear activation of all three of these pathways. Second, we have developed a new nanodevice that utilizes DNA origami to apply defined mechanical tension to proteins. Aim 1 will investigate (1) the molecular mechanisms by which LPHNs mediate the effects of shear stress on junctional signaling and (2) determine the role of LPHN2 in vascular development and function in vivo by doing endothelial-specific knockout in mice. Aim 2 will use the DNA origami device to apply defined tension to PECAM1 and visualize protein conformation change via cryoEM. These experiments will allow us to determine the effect of applied force on PECAM’s structural transitions. Together, the project will provide new understanding at unprecedented depth concerning how endothelial cell-cell junctional proteins respond to mechanical force generated by shear stress. .
项目摘要 该项目旨在从分子细节上了解流体剪应力如何作用于内皮细胞。 细胞在细胞-细胞连接处触发信号通路的机械激活。已发布的数据 表明切应力激活了依赖PECAM1的信号通路,Notch信号和 Alk1-endoglin-Smad1/5信号,所有这些信号都发生在细胞-细胞接触处并依赖于细胞-细胞接触。这些 通路在血管胚胎发育、出生后生理和成体中起着重要作用 疾病。然而,关于分子机制仍有许多需要了解。建议数 这项工作是基于我们实验室的两项最新进展。首先,我们最近发现了拉特罗夫病毒 (LPHN,又称ADGRL),黏附G蛋白偶联受体成员 家族,作为所有这三个途径剪切激活的关键上游调节因子。第二, 我们已经开发了一种新的纳米设备,它利用DNA折纸来应用定义的机械 对蛋白质的张力。目标1将研究(1)LPHN的分子机制 介导切应力对连接信号的影响和(2)确定LPHN2的作用 通过在小鼠体内进行血管内皮细胞特异性基因敲除,在血管发育和功能方面发挥重要作用。 AIM 2将使用DNA折纸设备对PECAM1施加定义的张力并进行可视化 蛋白质通过低温电子显微镜发生构象变化。这些实验将使我们能够确定 外力对PECAM结构相变的影响。总而言之,该项目将提供新的 对内皮细胞-细胞连接蛋白的理解达到前所未有的深度 对剪切应力产生的机械力作出响应。 。

项目成果

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