Structure-Function Studies of the Proton-Gated Urea Channel from H. Pylori

幽门螺杆菌质子门控尿素通道的结构功能研究

基本信息

  • 批准号:
    7556346
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 42.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2008
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2008-02-01 至 2013-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Infection of the gastric mucosa by Helicobacter pylori remains a worldwide problem and contributes to peptic ulcer disease and gastric cancer. Without active intervention, at least 20% of the population of developed countries will continue to be infected by this gastric pathogen. Eradication of the organism would contribute to prevention of disease. Current eradication requires triple therapy, a proton-pump inhibitor and two antibiotics given twice a day for 10 to 14 days. Resistance to either clarithromycin or metronidazole is > 20% and rising. No monotherapy is effective. Gastric infection by H. pylori depends on the expression of a channel unique to this pathogen, UreI. UreI is a proton-gated urea channel necessary for rapid access of urea to intrabacterial urease, essential for maintaining the periplasm at pH 6.1 in the acidic environment of the stomach, as low as pH 2.5, thus allowing colonization of the stomach. Expression of the channel is increased in the stomach. The channel has 193 residues with six transmembrane segments and three periplasmic regions. Mutagenesis studies have shown that the proton gating of UreI is regulated by hydrogen bonding between histidines and carboxylic acid residues in these three periplasmic regions. Obtaining a high-resolution 3-dimensional structure of this channel is the major goal of this work. This will enable understanding of the unique proton-gating mechanism of this protein and will provide a structure to which inhibitors, some of which have been discovered already, can be docked and their structure-activity relationship identified. Inhibition of this channel would be expected to result in specific and effective monotherapy for eradication of the organism and usher in an era of test and treat, rather than only treating symptomatic patients. This would provide a preventive approach to serious upper gastro-intestinal diseases, particularly gastric cancer. PUBLIC HEALTH RELEVANCE Infection of the human stomach by Helicobacter pylori remains an unresolved problem in both the West and underdeveloped countries. Infection increases the risk of developing gastric cancer about 20-fold. Current eradication therapy is cumbersome, requiring twice-a-day administration of a proton-pump inhibitor and two antibiotics. A high-resolution structure of the proton-gated urea channel, UreI, will provide a template for the development of inhibitors that will allow simple targeted monotherapy, allowing a test and treat strategy worldwide to prevent peptic ulcer disease and reduce the incidence of gastric adenocarcinoma.
描述(申请人提供):幽门螺杆菌感染胃粘膜仍然是一个世界性的问题,并导致消化性溃疡疾病和胃癌。如果没有积极的干预,发达国家至少20%的人口将继续感染这种胃部病原体。根除这种生物将有助于预防疾病。目前的根除需要三联疗法,一种质子泵抑制剂和两种抗生素,每天两次,持续10至14天。克拉霉素或甲硝唑的耐药率为20%,而且还在上升。没有一种单一疗法是有效的。幽门螺杆菌对胃的感染依赖于幽门螺杆菌特有的通道UreI的表达。UreI是一种质子门控尿素通道,是尿素快速进入细菌内尿素酶所必需的,对于在胃的酸性环境中将周质维持在pH 6.1至低至pH 2.5是必不可少的,从而允许胃的定植。该通道在胃中的表达增加。该通道有193个残基,有6个跨膜片段和3个周质区域。诱变研究表明,UreI的质子门控受这三个周质区域组氨酸和羧酸残基之间的氢键调控。获取该航道的高分辨率三维结构是这项工作的主要目标。这将使人们能够理解这种蛋白质独特的质子门控机制,并将提供一种结构,其中一些已经被发现的抑制剂可以对接到该结构上,并确定它们的构效关系。对这一渠道的抑制有望导致特定和有效的单一疗法来根除这种微生物,并开启一个测试和治疗的时代,而不是只治疗有症状的患者。这将为严重的上消化道疾病,特别是胃癌提供一种预防方法。与公共卫生相关的幽门螺杆菌感染在西方和不发达国家仍然是一个悬而未决的问题。感染会使患胃癌的风险增加约20倍。目前的根除疗法很麻烦,需要每天两次给药一种质子泵抑制剂和两种抗生素。质子门控尿素通道的高分辨率结构UreI将为抑制剂的开发提供一个模板,这种模板将允许简单的定向单一疗法,允许在全球范围内实施预防消化性溃疡疾病和降低胃腺癌发病率的测试和治疗策略。

项目成果

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