Targeted chemogenetic stimulation of rat VTA GABA neurons in cocaine extinction and reinstatement

大鼠 VTA GABA 神经元的靶向化学遗传学刺激可卡因消除和恢复

• 批准号: 9386981
• 负责人: Caroline Evelyn Bass
• 金额: $ 23.93万
• 依托单位: STATE UNIVERSITY OF NEW YORK AT BUFFALO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-01 至 2019-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9386981
• 关键词: Affect; Alcohols; Behavior; Brain; Brain region; Cells; Cocaine; Cocaine Dependence; Consumption; Cues; Data; Discrimination; Extinction (Psychology); Female; Future; GAD67 enzyme; Gene Expression; Gene Targeting; Genetic; Glutamate Decarboxylase; Heroin; Incentives; Infusion procedures; Interneurons; Laboratories; Mediating; Modeling; Mus; Neurons; Nucleus Accumbens; Optics; Outcome; Pharmaceutical Preparations; Pilot Projects; Process; Psychological reinforcement; Rattus; Relapse; Rewards; Role; Self Administration; Self-Administered; Sex Characteristics; Site; Stimulus; Sucrose; Synapses; System; Therapeutic Intervention; Training; Transgenic Mice; Ventral Tegmental Area; Viral; Viral Vector; Virus; adeno-associated viral vector; alcohol seeking behavior; behavioral response; cholinergic; classical conditioning; combinatorial; craving; designer receptors exclusively activated by designer drugs; dopaminergic neuron; drug reward; drug seeking behavior; experimental study; gamma-Aminobutyric Acid; innovation; learning extinction; male; motivated behavior; novel; novel therapeutic intervention; optogenetics; preference; relating to nervous system; reward processing; targeted treatment; transmission process; vector

Dopaminergic neurons originating from the ventral tegmental area (VTA) regulate a variety of reward and drug-­ related behaviors. However, up to 20% of VTA neurons are GABAergic interneurons, and ~5% are GABA  projection neurons (GPNs) that send projections to several brain regions involved in drug reward, including the  nucleus accumbens (NAc). Recently the role of VTA GABA neurons and GPNs in reinforcement has been  explored using transgenic mice that allow for selective manipulation of VTA GABA neurons. However, the role  of these GABAergic neurons in drug-­related behaviors is much less understood. We propose to use a novel  combinatorial adeno-­associated viral (AAV) vector system to target gene expression to either VTA GABA  neurons or VTAàNAc core GPNs in wildtype rats that have been trained to self-­administer cocaine. The  targeted GABA neurons will express DREADDs (designer receptors exclusively activated by designer drugs)  which will allow us to selectively stimulate these neuronal subtypes during extinction of cocaine self-­ administration, and reinstatement of cocaine-­seeking behavior, a rat model of relapse. We hypothesize that  VTA GABA neurons will enhance responding during extinction learning and cocaine-­ and cue-­induced  reinstatement by disrupting learned cue-­reward associations. Furthermore, we believe that VTAàNAc core  GPN activation will selectively enhance cue-­induced reinstatement, but have little influence on cocaine-­induced  reinstatement or extinction. In aim 1 of this proposal, we will determine the role of VTA GABA neurons in  extinction learning and reinstatement of cocaine-­seeking. We will also undertake a pilot study in female rats to  determine if sex differences exist. In aim 2 we will selectively target the VTA GPNs projecting to the NAc core.  By contrasting these results of aim 1 and 2, we will determine if the VTAàNAc core GPN effects differ  substantially from stimulating all VTA GABA neurons, and whether these specific projections alone may serve  as a potential target for therapeutic intervention. These experiments will establish the role of VTA GABA  neurons in drug-­seeking behaviors, and will provide the necessary groundwork for future exploration into the  mechanisms underlying VTA GABA neuron effects on responding to drug cues and the processes underlying  relapse.

多巴胺能神经元起源于腹侧被盖区(VTA)，调节多种奖赏物质和药物-- 相关行为。然而，高达20%的VTA神经元是GABA能中间神经元，10%和5%是GABA。 神经元投影技术(GPNS)可以向参与药物奖励的几个大脑区域发送预测，包括大脑。 伏隔核(NAC)。最近，VTA、GABA、神经元和GPNS在神经元强化过程中的重要作用一直没有得到证实。 探索了使用转基因小鼠的方法，允许对VTA和GABA的神经元进行选择性的基因操作。然而，这是主要的作用。 其中，参与药物相关行为的GABA能神经元的了解更少。我们建议使用一种新的小说。 组合腺相关病毒(AAV)载体系统用于靶向VTA或GABA的基因表达。 在从未接受过自我管理可卡因训练的野生型大鼠中，神经元控制VtaàNac和核心的GPNS。 有针对性的GABA受体将表达DREADDS受体(设计者受体，由设计者药物独家激活)。 这将使我们能够在可卡因灭绝期间有选择地刺激这些神经元和亚型。 对寻求可卡因的行为的管理、治疗和恢复，是复发的大鼠模型。我们不能假设。 VTA、GABA和神经元将在物种灭绝、学习障碍和可卡因诱导以及线索诱导的情况下增强反应能力。 通过破坏学习到的线索-奖励和协会来恢复。此外，我们可以相信，VtaàNAC是核心。 GPN基因的激活将选择性地增强线索诱导的基因恢复，但对可卡因诱导的基因恢复几乎没有影响。 要么恢复，要么灭绝。为了实现这项新提案的1%，我们将不确定VTA、GABA和神经元在其中的主要作用。 灭绝、学习和恢复吸食可卡因的行为。我们还将在雌性大鼠中进行一项新的试点研究。 确定是否存在性别和差异。在目标2中，我们将有选择地将目标投射到中国的VTA和GPNS，以建立新的NAC核心。 通过对比目标1和目标2的这些结果，我们将无法确定NAC的核心GPN的影响是否会不同。 从刺激所有VTA和GABA的神经元，到单独使用这些具体的预测是否可能起到作用，都有很大的影响。 作为治疗药物干预的潜在靶点，这些实验将进一步确立VTA和GABA的重要作用。 参与寻毒行为的神经元、神经和神经将为未来对该领域的探索提供必要的基础知识。 潜在的VTA、GABA和神经元的作用机制依赖于对药物线索的反应，并影响潜在的神经过程。 旧病复发。