Targeted chemogenetic stimulation of rat VTA GABA neurons in cocaine extinction and reinstatement

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Dopaminergic neurons originating from the ventral tegmental area (VTA) regulate a variety of reward and drug-­ related behaviors. However, up to 20% of VTA neurons are GABAergic interneurons, and ~5% are GABA  projection neurons (GPNs) that send projections to several brain regions involved in drug reward, including the  nucleus accumbens (NAc). Recently the role of VTA GABA neurons and GPNs in reinforcement has been  explored using transgenic mice that allow for selective manipulation of VTA GABA neurons. However, the role  of these GABAergic neurons in drug-­related behaviors is much less understood. We propose to use a novel  combinatorial adeno-­associated viral (AAV) vector system to target gene expression to either VTA GABA  neurons or VTAàNAc core GPNs in wildtype rats that have been trained to self-­administer cocaine. The  targeted GABA neurons will express DREADDs (designer receptors exclusively activated by designer drugs)  which will allow us to selectively stimulate these neuronal subtypes during extinction of cocaine self-­ administration, and reinstatement of cocaine-­seeking behavior, a rat model of relapse. We hypothesize that  VTA GABA neurons will enhance responding during extinction learning and cocaine-­ and cue-­induced  reinstatement by disrupting learned cue-­reward associations. Furthermore, we believe that VTAàNAc core  GPN activation will selectively enhance cue-­induced reinstatement, but have little influence on cocaine-­induced  reinstatement or extinction. In aim 1 of this proposal, we will determine the role of VTA GABA neurons in  extinction learning and reinstatement of cocaine-­seeking. We will also undertake a pilot study in female rats to  determine if sex differences exist. In aim 2 we will selectively target the VTA GPNs projecting to the NAc core.  By contrasting these results of aim 1 and 2, we will determine if the VTAàNAc core GPN effects differ  substantially from stimulating all VTA GABA neurons, and whether these specific projections alone may serve  as a potential target for therapeutic intervention. These experiments will establish the role of VTA GABA  neurons in drug-­seeking behaviors, and will provide the necessary groundwork for future exploration into the  mechanisms underlying VTA GABA neuron effects on responding to drug cues and the processes underlying  relapse.