Persistent HIV expression induced type I IFN responses and inflammaging

摘要： 尽管有有效的抗逆转录病毒药物治疗(CART)，但许多艾滋病毒感染者仍处于异常高的风险水平。 人类免疫缺陷病毒相关的非艾滋病病毒(HANA)的发病率和死亡率与临床疾病有关，如心血管疾病。 疾病、神经认知能力下降、糖尿病和骨质疏松症。这些与年龄相关的疾病的主要风险超标被归因于。 为了解决剩余的免疫系统激活问题，尽管有一辆购物车，但这种激活仍然存在。年长的购物车抑制了感染艾滋病毒的人。 与更年轻的男性同行相比，这些由炎症驱动的癌症的风险更高；;说。 这表明艾滋病病毒感染和高龄人群之间存在明显的协同和不良反应。在我们的初步研究中，我们观察到了这一点。 Cart--抑制了艾滋病毒+携带者，特别是那些年龄较大的人(≥50)，表现得更高。 单核/巨噬细胞的激活水平和细胞相关核糖核酸水平(ca-RNA)较高，尽管没有显著差异。 储存库大小不同(HIV和DNA)，这表明HIV基因的表达和单核细胞之间存在明显的联系。 更重要的是，我们发现新的HIV病毒不能单独拼接病毒RNA的表达，甚至在病毒不存在的情况下也是如此。 在病毒和颗粒的产生中，它还可以诱导I型干扰素和干扰素的产生，并在体内诱导促炎性细胞因子的产生。 巨噬细胞。此外，我们还观察到，HIV感染和衰老似乎有助于协同推进CD8+T细胞。 衰竭的定义是，抑制受体(IRS)的表达增加。此外，还增加了感染艾滋病毒的患者的共培养。 巨噬细胞和CD8+CD8+T细胞的研究表明，胰岛素抵抗基因表达的增加是由I型细胞介导的，至少部分是由I型细胞介导的。 IFNS.总的来说，这些初步的研究结果支持我们的核心假设，即病毒增加了艾滋病毒的未拼接。 老年人体内RNA的表达可能会驱动感染的单核/巨噬细胞对I型干扰素的反应，从而导致感染。 反过来，它又会促进CD8+T细胞的耗尽，从而导致病毒学和免疫控制的严重损失，从而使这种情况永久化。 HANA--诱发炎症循环。在这项研究中，我们将提出一种创新的方法，并对来自中国的数据进行采样。 与此相比，艾滋病病毒感染者的预期队列成员按年龄分组，并与购物车的持续时间相匹配。 年龄匹配的未感染患者需要测试我们的假设。在目标1中，我们将无法确定是否存在基因表达异常。 巨噬细胞中未拼接的HIV和RNA与衰老可协同增强I型和干扰素的免疫反应。在目标2中，我们将。 确定年龄、艾滋病毒、T细胞和单核/巨噬细胞衍生的炎症反应是如何驱动CD8+T细胞的。 精疲力竭。在我们的目标3中，我们将不会评估衰老和CD8+T细胞衰竭是如何促进人类的持续健康和健康的。 我们可以预测，这些研究将不会导致我们对新的生物宿主的进一步鉴定。 尽管有一辆有效的购物车，但驱动HANA感染疾病的机制仍然存在。这样的洞察力对我们来说将是至关重要的。 制定有效的预防策略有助于减少或扭转导致疾病的持续免疫系统激活和逆转。 发病机制与老年患者(≥50岁)和艾滋病毒携带者之间日益增长的人口数量有关。

ABSTRACT  Despite  effective  anti-­retroviral  therapy  (cART),  HIV-­infected  individuals  remain  at  an  unusually  high  risk  of  morbidity  and  mortality  from  HIV-­associated  non-­AIDS  (HANA)  clinical  conditions,  such  as  cardiovascular  disease, neurocognitive decline, and osteoporosis. The excess risk for these age-­related diseases is attributed  to the residual immune activation that persists despite cART. Older cART-­suppressed HIV-­infected individuals  have  an  even  greater  risk  for  these  inflammation-­driven  diseases  compared  to  younger  counterparts;;  this  suggests  a  synergistic  adverse  effect  of  HIV  and  advanced  age.  In  our  preliminary  studies,  we  observed  that  cART-­suppressed  HIV+  individuals,  especially  those  of  older  age  (≥50),  exhibited  higher  monocyte/macrophage  activation  and  had  greater  cell-­associated  RNA  levels  (ca-­RNA)  despite  no  significant  difference  in  reservoir  size  (HIV  DNA),  suggesting  a  link  between  HIV  gene  expression  and  monocyte  activation. Importantly, we found that de novo HIV unspliced viral RNA expression alone, even in the absence  of  virus  particle  production,  can  induce  production  of  type  I  IFN  responses  and  pro-­inflammatory  cytokines  in  macrophages.  In  addition,  we  observed  that  HIV  and  aging  appear  to  synergistically  advance  CD8+  T  cell  exhaustion,  as  defined  by  increased  expression  of  inhibitory  receptors  (IRs).  Also,  co-­culture  of  HIV-­infected  macrophages  and  CD8+  T  cells  revealed  that  increased  IR  expression  is  mediated,  at  least  in  part,  by  type  I  IFNs.  Collectively,  these  preliminary  findings  support  our  central  hypothesis  that  the  increased  HIV  unspliced  RNA expression in aged individuals drives type I IFN responses from infected monocytes/macrophages, which  in  turn  promotes  CD8+  T  cell  exhaustion,  causing  a  loss  of  virological  control,  and  hence,  perpetuating  this  HANA-­inducing  inflammatory  cycle.  In  this  study,  we  propose  innovative  approaches  and  sampling  from  a  prospective cohort of HIV-­infected individuals stratified by age and matched by duration of cART compared to  age-­matched  uninfected  individuals  to  test  our  hypothesis.  In  Aim  1  we  will  determine  if  expression  of  unspliced HIV RNA in macrophages and ageing synergistically enhance type I IFN responses. In Aim 2 we will  determine  how  age,  HIV,  and  monocyte/macrophage-­derived  inflammatory  responses  drive  CD8+  T  cell  exhaustion.  In  Aim  3  we  will  evaluate  how  age  and  CD8+  T  cell  exhaustion  contribute  to  the  persistence  and  expression  of  the  viral  reservoir.  We  predict  that  these  studies  will  lead  to  the  identification  of  the  biological  mechanisms  that  drive  HANA  diseases  despite  effective  cART.  Such  insight  will  be  critically  important  for  development  of  effective  strategies  to  decrease  or  reverse  the  persistent  immune  activation  driving  disease  pathogenesis in the growing population of older (≥50 years old) individuals living with HIV.