Role of the K27M histone mutation in midline gliomas initiated in oligodendrocyte progenitors

K27M 组蛋白突变在少突胶质细胞祖细胞中引发的中线神经胶质瘤中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10058297
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.13万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-12-01 至 2021-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Diffuse midline glioma (DMG), including diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), is a rare form of pediatric tumor that arises in the brainstem of children, and is the leading cause of death among children with a brain tumor. The current standard of care is radiotherapy, which only modestly improves survival. The lack of clinically relevant models is a major barrier to developing effective therapies for children with DMG. A novel heterozygous Lys27Met (K27M) mutation has been shown to occur in histones H3.3/3.1 in ~80% of DIPGs. However, the mechanisms by which the histone mutations promote brainstem gliomagenesis have not been fully elucidated. Several lines of evidence implicate Olig2-expressing (oligodendrocyte) progenitor cells (OPCs) in the brainstem as the likely cell-of-origin for DIPG, especially for the subtype bearing the H3.3K27M mutation. Because downstream consequences of oncogenic mutations are dependent on the tumor cell-of-origin, it is critical to develop and characterize a mouse model of midline gliomas initiated in OPCs to accelerate DIPG research and therapeutic development. Here, we propose to investigate the role of the H3.3K27M mutation in a novel DIPG mouse model where midline tumors are initiated in OPCs. Specifically, we will perform thorough tumor biologic and molecular characterization of brainstem tumors originating from OPCs, and perform a comparative analysis of Nestin cell-of-origin tumors. We hypothesize that the phenotypic and molecular effects of H3.3K27M in OPC- initiated tumors will be distinct from Nestin-initiated tumors, thus identifying novel therapeutically actionable endpoints of the histone mutation. Thus, our study will credential the first immunocompetent mouse model of DIPG initiated in OPCs, providing a novel platform to the DIPG research community to perform mechanistic and translational research. Elucidation of the downstream consequences of the histone mutation in OPCs, along with improved understanding of its cell-of-origin based effects, will help lay the foundation for future preclinical and clinical studies of DIPG and other midline gliomas based on the molecular underpinnings of the disease.
项目概要 弥漫性中线胶质瘤 (DMG),包括弥漫性内在桥脑胶质瘤 (DIPG),是一种罕见的儿科肿瘤 它产生于儿童的脑干,是患有脑肿瘤的儿童死亡的主要原因。这 目前的标准治疗是放射治疗,只能适度提高生存率。缺乏临床相关 模型是开发 DMG 儿童有效疗法的主要障碍。新型杂合子 Lys27Met (K27M) 突变已显示在约 80% 的 DIPG 中的组蛋白 H3.3/3.1 中发生。然而, 组蛋白突变促进脑干胶质瘤发生的机制尚未完全阐明。 多项证据表明脑干中表达 Olig2(少突胶质细胞)祖细胞 (OPC) 作为 DIPG 的可能来源细胞,特别是对于带有 H3.3K27M 突变的亚型。因为 致癌突变的下游后果取决于肿瘤细胞起源,因此至关重要 开发并表征 OPC 中引发的中线神经胶质瘤小鼠模型,以加速 DIPG 研究和 治疗的发展。在这里,我们建议研究 H3.3K27M 突变在新型 DIPG 中的作用 中线肿瘤在 OPC 中起始的小鼠模型。具体来说,我们将进行彻底的肿瘤生物学研究 和源自 OPCs 的脑干肿瘤的分子特征,并进行比较分析 巢蛋白细胞源性肿瘤。我们假设 H3.3K27M 在 OPC- 中的表型和分子效应 引发的肿瘤将不同于巢蛋白引发的肿瘤,从而确定新的可行的治疗方法 组蛋白突变的终点。因此,我们的研究将证明第一个免疫活性小鼠模型 DIPG 发起于 OPC,为 DIPG 研究界提供了一个新颖的平台来执行机械和 转化研究。阐明 OPC 中组蛋白突变的下游后果,以及 更好地了解其基于细胞源的效应,将有助于为未来的临床前和临床研究奠定基础 基于疾病的分子基础对 DIPG 和其他中线神经胶质瘤进行临床研究。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Oren Josh Becher其他文献

Oren Josh Becher的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Oren Josh Becher', 18)}}的其他基金

The role of Myeloid cells in pediatric-high grade gliomas
骨髓细胞在儿童高级别胶质瘤中的作用
  • 批准号:
    10391024
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
The role of Myeloid cells in pediatric-high grade gliomas
骨髓细胞在儿童高级别胶质瘤中的作用
  • 批准号:
    10626717
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Functional Dissection of the K27M Histone Mutation In Gliomagenesis
胶质瘤发生中 K27M 组蛋白突变的功能剖析
  • 批准号:
    10581204
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Functional Dissection of the K27M Histone Mutation in Vivo
体内 K27M 组蛋白突变的功能解析
  • 批准号:
    9337512
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
FUNCTIONAL DISSECTION OF THE K27M HISTONE MUTATION IN GLIOMAGENESIS
胶质瘤发生中 K27M 组蛋白突变的功能解剖
  • 批准号:
    10117195
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Functional Dissection of the K27M Histone Mutation in Vivo
体内 K27M 组蛋白突变的功能解析
  • 批准号:
    8677666
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Functional Dissection of the K27M Histone Mutation in Vivo
体内 K27M 组蛋白突变的功能解析
  • 批准号:
    9134879
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Functional Dissection of the K27M Histone Mutation in Vivo
体内 K27M 组蛋白突变的功能解析
  • 批准号:
    8826199
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
EVALUATE CDK4/6 INHIBITOR PD0332991 ALONE/WITH RADIATION IN DIPG MOUSE MODEL
在 DIPG 小鼠模型中单独/使用辐射评估 CDK4/6 抑制剂 PD0332991
  • 批准号:
    8363197
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:

相似海外基金

Linkage of HIV amino acid variants to protective host alleles at CHD1L and HLA class I loci in an African population
非洲人群中 HIV 氨基酸变异与 CHD1L 和 HLA I 类基因座的保护性宿主等位基因的关联
  • 批准号:
    502556
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Olfactory Epithelium Responses to Human APOE Alleles
嗅觉上皮对人类 APOE 等位基因的反应
  • 批准号:
    10659303
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Deeply analyzing MHC class I-restricted peptide presentation mechanistics across alleles, pathways, and disease coupled with TCR discovery/characterization
深入分析跨等位基因、通路和疾病的 MHC I 类限制性肽呈递机制以及 TCR 发现/表征
  • 批准号:
    10674405
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
An off-the-shelf tumor cell vaccine with HLA-matching alleles for the personalized treatment of advanced solid tumors
具有 HLA 匹配等位基因的现成肿瘤细胞疫苗,用于晚期实体瘤的个性化治疗
  • 批准号:
    10758772
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Identifying genetic variants that modify the effect size of ApoE alleles on late-onset Alzheimer's disease risk
识别改变 ApoE 等位基因对迟发性阿尔茨海默病风险影响大小的遗传变异
  • 批准号:
    10676499
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
New statistical approaches to mapping the functional impact of HLA alleles in multimodal complex disease datasets
绘制多模式复杂疾病数据集中 HLA 等位基因功能影响的新统计方法
  • 批准号:
    2748611
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
    Studentship
Genome and epigenome editing of induced pluripotent stem cells for investigating osteoarthritis risk alleles
诱导多能干细胞的基因组和表观基因组编辑用于研究骨关节炎风险等位基因
  • 批准号:
    10532032
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Recessive lethal alleles linked to seed abortion and their effect on fruit development in blueberries
与种子败育相关的隐性致死等位基因及其对蓝莓果实发育的影响
  • 批准号:
    22K05630
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Investigating the Effect of APOE Alleles on Neuro-Immunity of Human Brain Borders in Normal Aging and Alzheimer's Disease Using Single-Cell Multi-Omics and In Vitro Organoids
使用单细胞多组学和体外类器官研究 APOE 等位基因对正常衰老和阿尔茨海默病中人脑边界神经免疫的影响
  • 批准号:
    10525070
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
Leveraging the Evolutionary History to Improve Identification of Trait-Associated Alleles and Risk Stratification Models in Native Hawaiians
利用进化历史来改进夏威夷原住民性状相关等位基因的识别和风险分层模型
  • 批准号:
    10689017
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 19.13万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了