Causal Interactions between genetic risk, precise cortical connectivity, and autism-associated behaviors

遗传风险、精确皮质连接和自闭症相关行为之间的因果相互作用

• 批准号: 10063962
• 负责人: GAVIN R RUMBAUGH
• 金额: $ 52.52万
• 依托单位: SCRIPPS FLORIDA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10063962
• 关键词: ASD patient; Adaptive Behaviors; Air; Animal Model; Animals; Area; Behavior; Behavioral; Biological; Brain; Brain region; Cognitive; Disease; Echolocation; Electrophysiology (science); Emotions; Environment; Epilepsy; Esthesia; Etiology; Fingers; Generations; Genes; Genetic Risk; Goals; Head; Heterozygote; Impairment; Individual; Intervention; Link; Location; Measurement; Measures; Mendelian disorder; Modeling; Motor; Motor Cortex; Motor output; Movement; Mus; Mutant Strains Mice; Nervous system structure; Neurons; Organ; Population; Process; Research; Research Project Grants; Risk Factors; Running; Saccades; Scanning; Sensory; Silicon; Somatosensory Cortex; Source; Structure; Structure of trigeminal ganglion; Study models; System; Tactile; Telephone; Testing; Thalamic structure; Thinking; Time; Touch sensation; Vibrissae; Visual Fields; autism spectrum disorder; awake; behavioral impairment; behavioral phenotyping; brain abnormalities; experience; functional disability; genetic variant; in vivo; individuals with autism spectrum disorder; insight; mouse model; neural circuit; neural network; novel; physical model; relating to nervous system; response; risk variant; sensory input; sensory processing disorder; sensory system; social

PROJECT SUMMARY    The  overarching  goal  of  this  project  is  to  better  understand  the  links  between  ASD  genetic  risk,  resulting  distributed brain connectivity impairments, and the impact of this on ASD-­relevant behaviors. We will do this by  performing state-­of-­the art in vivo electrophysiology studies in awake-­behaving animals that model a monogenic  form of ASD. This research project is significant because altered brain connectivity is routinely observed  in  ASD  patients,  though  it  remains  unknown  how  brain  connectivity  alterations  cause  abnormal  behaviors relevant to ASD. In the animal model, we will focus on behaviors that optimize active touch. This is  approach  is  valid  because  altered  sensory  function,  including  touch,  is  a  core  manifestation  of  ASD  and  somatomotor brain areas display altered activation in ASD patients. An emerging idea is that altered functioning  of  sensory  systems  directly  impairs  the  functions  of  other  major  neural  domains,  such  as  cognitive  and  social  systems. Active touch arises through rapid adaptions in the dynamics of touch organs in response to physical  contact  with  objects.  This  behavioral  transformation  optimizes  touch-­related  input  into  the  brain  and  is  an  emergent  behavior  resulting  from  sensorimotor  integration  at  various  levels  in  the  nervous  system.  Therefore,  we generally hypothesize that genetic variants that cause ASD disrupt key points of functional connectivity within  the  somatomotor  system,  which  in  turn causes  altered  active touch  behaviors,  leading  to altered  acquisition of  tactile information. This hypothesis is significant because it could define a neural process (i.e. altered distributed  functional  connectivity)  that  explains  how  sensory-­guided  adaptive  behaviors  are  impaired  by  genetic  variants  that cause ASD. Our modeling studies also have the potential to define how altered brain connectivity can disrupt  relevant  behaviors.  We  will  test  this  hypothesis  in  the  first  aim  by  recording  the  flow  of  information  throughout  the major areas of the somato-­motor system in a mouse model for a monogenic form of ASD. The proposed in  vivo  recordings  in  awake-­behaving  animals  will  utilize  state-­of-­art  silicon  neural  probes  that  will  enable  us  to  measure local and long-­range functional connectivity of neurons during distinct behaviors, including during active  touches of objects. These sophisticated measurements will identify circuits that are functionally impaired during  ASD-­relevant  behaviors.  The  second  aim  takes  a  distinct,  but  complementary  approach  by  regionally  and  temporally disrupting expression of the causal ASD gene and then observing the impact of these perturbations  on behaviors that define etiologically-­relevant active touch. We expect to find that proper expression of the ASD  gene  is  required  in  developing  somatomotor  cortical  areas  to  promote  normal  active  touch  behaviors.  The  combined impact of these complementary approaches is that they are expected to define the circuits that cause  abnormal  active  touch-­related  behaviors  in  the  mouse  model.  Thus,  the  proposed  research  is  expected  to  advance our understanding of how major ASD risk genes disrupt the connectivity of neural circuits that underlie  relevant behaviors.

项目摘要   该项目的总体目标是更好地了解ASD遗传风险之间的联系， 分布式大脑连接障碍，以及这对ASD相关行为的影响。我们将通过以下方式来实现这一目标： 在清醒的行为动物中进行最先进的体内电生理学研究， 这一研究项目意义重大，因为改变的大脑连接是经常观察到的。 在ASD患者中，尽管仍然不清楚大脑连接的改变如何导致异常 在动物模型中，我们将重点关注优化主动触摸的行为。这是 这种方法是有效的，因为改变的感觉功能，包括触摸，是ASD的核心表现， ASD患者的躯体运动脑区显示出激活的改变。 感觉系统的功能直接损害其他主要神经域的功能，如认知和社会功能。 主动触摸是通过触摸器官响应于物理刺激的动态的快速适应而产生的。 这种行为转变优化了与触摸有关的输入大脑的信息， 在神经系统的各个层次上，感觉运动整合导致的涌现行为。因此， 我们通常假设，导致ASD的遗传变异破坏了ASD内功能连接的关键点， 躯体运动系统，这反过来又导致改变的主动触摸行为，导致改变的获取 这个假设是重要的，因为它可以定义一个神经过程（即改变的分布 功能连接），解释了遗传变异是如何损害感官引导的适应行为的 我们的建模研究也有可能定义改变的大脑连接如何破坏 我们将在第一个目标中通过记录整个过程中的信息流来测试这个假设。 在单基因型ASD的小鼠模型中的体细胞运动系统的主要区域。 清醒行为动物的活体记录将利用最先进的硅神经探针，使我们能够 测量神经元在不同行为过程中的局部和长程功能连接，包括在活动过程中， 这些复杂的测量将识别出在触摸过程中功能受损的电路。 第二个目标采取了一种独特但互补的方法， 暂时中断ASD致病基因的表达，然后观察这些扰动的影响 我们希望找到ASD的正确表达方式， 基因是发育躯体运动皮质区所必需的，以促进正常的主动触摸行为。 这些互补方法的综合影响是，它们有望定义导致 小鼠模型中的异常主动触摸相关行为。因此，预计该研究将 推进我们对主要ASD风险基因如何破坏神经回路连接的理解， 相关行为。