An integrative structural biology approach to the study of T cell signaling
研究 T 细胞信号传导的综合结构生物学方法
基本信息
- 批准号:10191789
- 负责人:
- 金额:$ 11.77万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2017
- 资助国家:美国
- 起止时间:2017-09-01 至 2022-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Summary
I propose to develop and apply innovative hybrid structural biology tools to investigate the
molecular mechanism of signaling through the T cell receptor (TCR) complex. This is a
fundamental adaptive immunity pathway through which cytotoxic CD8+ T cells can detect the
presence of viruses and developing tumors in the body. Immune function is achieved through
the continuous surveillance of antigen-presenting cells for short peptides displayed within the
molecules of the Major Histocompatibility Complex (MHC) on the cell surface. Key to the initiation
of signaling, is a multi-subunit membrane protein assembly consisting of a clonotypic TCR
heterodimer that recognizes the peptide-MHC, together with the invariant CD3 co-receptor
hexamer that relays an activation signal from the cell surface intracellularly, through the plasma
membrane. Besides the fundamental basic science merit, characterizing this process at atomic
detail has important clinical implications, as is suggested by the large number of
immunodeficiencies resulting from dysregulation of the signaling components and their
interactions.
Despite a large number of functional and structural studies, elucidating the 3D structure of the
signaling complex as a whole remains extremely challenging by conventional methods, due to
its size and dynamic complexity. As a result, the interactions between the TCR and CD3 subunits
and the crucial conformational changes needed for signaling remain incompletely characterized.
With these bottlenecks in mind, I have developed a new methodology combining datasets from
complementary approaches, such as NMR, SANS and cryoEM, together with computational
modeling using the program Rosetta to solve the structures of such challenging complexes.
Here, I propose to apply this powerful integrative approach to elucidate the T cell receptor
complex structure, and to study its dynamic transitions between inactive and active
conformations. My immediate goal is to determine the molecular basis of TCR/CD3 interactions
and to characterize the crucial structural changes in receptor complex arrangement upon antigen
recognition. As a long-term goal, I plan to use a structure-guided approach to engineer novel T
cell receptors with custom specificities and signaling properties, to be used in emerging
immunotherapy applications.
总结
我建议开发和应用创新的混合结构生物学工具来研究
通过T细胞受体(TCR)复合物进行信号传导的分子机制。这是一
细胞毒性CD 8 + T细胞可以通过基本的适应性免疫途径检测到
病毒的存在和体内肿瘤的发展。免疫功能是通过
持续监测抗原呈递细胞内展示的短肽,
主要组织相容性复合物(MHC)分子在细胞表面。入门钥匙
是一种多亚基膜蛋白组装体,由克隆型TCR
识别肽-MHC的异源二聚体,以及不变的CD 3共受体
一种六聚体,通过血浆在细胞内传递来自细胞表面的激活信号
膜的除了基本的基础科学价值,在原子水平上表征这一过程,
细节具有重要的临床意义,正如大量的
由信号传导组分及其代谢产物的失调引起的免疫缺陷
交互.
尽管进行了大量的功能和结构研究,但阐明了
信号复合体作为一个整体仍然是非常具有挑战性的传统方法,由于
它的大小和动态复杂性。因此,TCR和CD 3亚基之间的相互作用
并且信号传导所需的关键构象变化仍然没有完全表征。
考虑到这些瓶颈,我开发了一种新的方法,
互补的方法,如NMR,SANS和cryoEM,以及计算
使用Rosetta程序进行建模,以解决此类具有挑战性的复合物的结构。
在这里,我建议应用这种强大的整合方法来阐明T细胞受体
复杂的结构,并研究其动态转换之间的非活性和活性
构象我的近期目标是确定TCR/CD 3相互作用的分子基础
并表征抗原上受体复合物排列的关键结构变化
识别.作为一个长期目标,我计划使用结构引导的方法来设计新颖的T
具有定制特异性和信号传导特性的细胞受体,用于新兴的
免疫疗法的应用。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Nikolaos Sgourakis其他文献
Nikolaos Sgourakis的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Nikolaos Sgourakis', 18)}}的其他基金
Molecular mechanism of antigen editing by Class-I MHC Chaperones
I类MHC伴侣编辑抗原的分子机制
- 批准号:
10319575 - 财政年份:2019
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
Molecular mechanism of antigen editing by Class-I MHC Chaperones
I类MHC伴侣编辑抗原的分子机制
- 批准号:
10531131 - 财政年份:2019
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
Molecular mechanism of antigen editing by Class-I MHC Chaperones
I类MHC伴侣编辑抗原的分子机制
- 批准号:
10201060 - 财政年份:2019
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
Molecular mechanism of antigen editing by Class-I MHC Chaperones
I类MHC伴侣编辑抗原的分子机制
- 批准号:
10078937 - 财政年份:2019
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
An integrative structural biology approach to the study of T cell signaling -Equipment Supplement
研究 T 细胞信号转导的综合结构生物学方法 - 设备补充
- 批准号:
10260718 - 财政年份:2017
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
An integrative structural biology approach to the study of T cell signaling
研究 T 细胞信号传导的综合结构生物学方法
- 批准号:
10242813 - 财政年份:2017
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
A structural approach to the study of viral Immune interference mechanisms
研究病毒免疫干扰机制的结构方法
- 批准号:
9069732 - 财政年份:2015
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
相似国自然基金
CuAgSe基热电材料的结构特性与构效关系研究
- 批准号:22375214
- 批准年份:2023
- 资助金额:50.00 万元
- 项目类别:面上项目
Understanding structural evolution of galaxies with machine learning
- 批准号:n/a
- 批准年份:2022
- 资助金额:10.0 万元
- 项目类别:省市级项目
染色体结构维持蛋白1在端粒DNA双链断裂损伤修复中的作用及其机理
- 批准号:31801145
- 批准年份:2018
- 资助金额:25.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
典型团簇结构模式随尺度变化的理论计算研究
- 批准号:21043001
- 批准年份:2010
- 资助金额:10.0 万元
- 项目类别:专项基金项目
气动/结构耦合动力学系统目标敏感性分析的快速准确计算方法及优化设计研究
- 批准号:10402036
- 批准年份:2004
- 资助金额:21.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
A multi-omic and integrative longitudinal evaluation of the role of lipid, antioxidant, and osmoprotectant metabolites in the genitourinary syndrome of menopause by race and ethnicity.
按种族和民族对脂质、抗氧化剂和渗透保护代谢物在更年期泌尿生殖综合征中的作用进行多组学和综合纵向评估。
- 批准号:
10643444 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
Integrative deep learning algorithms for understanding protein sequence-structure-function relationships: representation, prediction, and discovery
用于理解蛋白质序列-结构-功能关系的集成深度学习算法:表示、预测和发现
- 批准号:
10712082 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
In situ structural analysis of poliovirus during uncoating and encapsidation
脊髓灰质炎病毒脱壳和包壳过程中的原位结构分析
- 批准号:
473850 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
Fellowship Programs
Integrative Multidisciplinary Discovery Platform to Unlock Marine Natural Products Therapeutic Opportunities
综合多学科发现平台释放海洋天然产品治疗机会
- 批准号:
10413304 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
Integrative Structural Biology Studies on the development for safe and efficient Cas3 genome editing tools
安全高效Cas3基因组编辑工具开发的综合结构生物学研究
- 批准号:
22H02266 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Integrative Modeling of Biomolecular Machinery in Nucleotide Excision Repair
核苷酸切除修复中生物分子机械的集成建模
- 批准号:
10596096 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
New Bayesian statistical mechanical approaches to integrative structural biology using unassigned NMR and mass spectrometry
使用未分配的核磁共振和质谱进行综合结构生物学的新贝叶斯统计机械方法
- 批准号:
RGPIN-2022-03287 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
Discovery Grants Program - Individual
Integrative Modeling of Biomolecular Machinery in Nucleotide Excision Repair
核苷酸切除修复中生物分子机械的集成建模
- 批准号:
10362051 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别:
Integrative Multidisciplinary Discovery Platform to Unlock Marine Natural Products Therapeutic Opportunities
综合多学科发现平台释放海洋天然产品治疗机会
- 批准号:
10669734 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 11.77万 - 项目类别: