Tumor Plasticity

肿瘤可塑性

• 批准号: 10248385
• 负责人: Dario C Altieri
• 金额: $ 114万
• 依托单位: WISTAR INSTITUTE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-01 至 2024-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10248385
• 关键词: Antineoplastic Agents; Apoptosis; Cell Proliferation; Characteristics; Clinic; Competence; Complex; Cytoskeleton; Diagnosis; Disease; Disease Progression; Drug resistance; Economics; Environment; Exposure to; Financial Hardship; Gene Expression; Genetic; Heterogeneity; Homeostasis; Human; Hypoxia; Immunotherapy; Investments; Malignant - descriptor; Malignant Neoplasms; Metabolism; Mitochondria; Molecular; Morbidity - disease rate; Neoplasm Metastasis; Nutrient; Oncogenes; Organelles; Pathway interactions; Patient-Focused Outcomes; Patients; Pharmaceutical Preparations; Population; Process; Proteins; Role; Stress; Toxic effect; Treatment Failure; Tumor Biology; Tumor-Associated Process; Work; Xenograft procedure; base; cancer type; cell motility; cost; disease heterogeneity; drug discovery; fitness; genetic makeup; improved; innovation; molecular drug target; mortality; mouse model; neoplastic cell; novel; personalized medicine; response; social; therapeutic target; trait; tumor; tumor heterogeneity; tumor microenvironment

PROJECT SUMMARY  Despite half a century of social and economic investments, an unprecedented understanding of cancer genes  and their pathways, and an arsenal of new molecular and immunological therapies, a diagnosis of malignancy  still carries significant morbidity and mortality. Heralded as a breakthrough for cancer “cures”, the promise of  personalized medicine, where every patient receives the right drug for the right type of cancer based on  genetic makeup is yet to be realized. In fact, most molecularly-­targeted drugs have been disappointing in the  clinic, producing only short-­lived responses, often at staggering costs and financial hardship for the patients,  only to be supplanted by the emergence of drug-­resistant and metastatic disease. We know that the  extraordinary heterogeneity of human tumors, with hundreds of malignant clones in constant competition and  cooperation with each other, is a major reason for treatment failure, but an in-­depth understanding of this  process has remained surprisingly elusive. Work carried out by our group over the past ten years has focused  on mechanisms of tumor adaptation, or plasticity as novel, fundamental drivers of disease heterogeneity and  worse patient outcome. We found that stress conditions typical of the tumor microenvironment, whether  hypoxia, shortage of nutrients, protein toxicity or exposure to molecular therapy activate a coordinated set of  cellular responses, a network that sustains cell proliferation, promotes survival, reconfigures metabolism,  stimulates gene expression, and heightens cell motility and invasion. The net effect for the malignant  population is not only improved fitness to cope with an unfavorable microenvironment, but also the acquisition  of new traits characteristic of aggressive disease, including drug-­resistance and metastatic competence.  Unexpectedly, we identified reprogramming of mitochondrial functions as an obligatory hub for this process,  enabling organelle-­cytoskeleton dynamics, assembly of novel apoptosis-­regulatory complex(es), and  retrograde gene expression. Therefore, the hypothesis that tumor plasticity imparts cellular diversity in  response to stress, propagates tumor heterogeneity and promotes the acquisition of aggressive disease traits  through mitochondrial reprogramming can be formulated, and will constitute the focus of the present  application. The proposed studies will dissect the cellular and molecular requirements of tumor plasticity as a  novel hallmark of cancer, credential its relevance in xenograft and genetic mouse models of localized and  metastatic disease, and exploit emerging vulnerabilities of these pathways for innovative cancer drug  discovery. The results will establish tumor plasticity as a novel driver of disease progression, reach a  comprehensive blueprint of the role of mitochondrial homeostasis in cancer, and validate new, actionable  therapeutic targets for patients with late-­stage disease.

项目总结： 尽管经历了半个世纪的社会变革和经济变革投资，但人们对癌症基因的理解却是前所未有的。 通过他们的途径，他们建立了一个新的分子生物学和免疫医学疗法的武器库，提供了一种新的恶性肿瘤诊断方法。 它仍然具有显著的发病率和死亡率。它被誉为癌症的一项突破性进展，也就是它的最大希望。 个性化医疗，即每个癌症患者都可以根据自己的需求获得合适的药物，以治疗合适的癌症类型。 基因药物的组成尚未完全实现。事实上，大多数具有分子靶向的药物在未来的表现一直令人失望。 诊所只产生短暂的医疗反应，经常为令人震惊的医疗成本和大多数患者的经济困难而付出代价。 我们只会被耐药癌症和转移性癌症的出现所取代。我们知道这是最重要的。 人类肿瘤具有非同寻常的异质性，在不断的竞争中发现了数百个恶性克隆。 与彼此合作，这是治疗失败的一个主要原因，但也是对这一点的深入了解。 流程仍然令人惊讶地难以捉摸。我们的团队在过去10年里开展的工作一直是重点。 在肿瘤适应性、可塑性或可塑性的机制方面，这是一种新颖的、疾病的基本驱动因素和异质性。 更糟糕的是患者的结果。我们发现，压力和条件是肿瘤微环境的典型特征，无论是不是。 缺氧，缺乏营养，蛋白质和毒性，或暴露于任何分子药物疗法，激活了一套新的协调机制。 细胞免疫反应是维持细胞增殖、促进细胞存活和重新配置细胞新陈代谢的关键网络。 刺激基因的表达，增强细胞的运动性和侵袭性。为癌症的治疗提供净的治疗效果。 人口增长不仅是为了改善自己的健康水平，以应对不利的社会微环境，而且也是为了应对收购。 这些新的基因特征是这种侵袭性疾病的特征特征，包括抗药性和转移性癌症能力。 出人意料的是，当我们确定线粒体DNA功能的重新编程功能是完成这一新过程的必备功能中心时，。 支持细胞器-细胞骨架的动力学，这是一种新型的细胞凋亡-调控复合体(ES)、细胞和细胞的组装。 因此，我们提出的假说认为，肿瘤的可塑性可能会导致肿瘤细胞的多样性。 对压力的反应，可以促进肿瘤的异质性，并促进侵袭性疾病特征的获得。 通过线粒体基因的重新编程，我们可以更好地制定，这也将成为我们目前最关注的问题。 申请。这项拟议的研究将进一步剖析肿瘤可塑性的细胞学和分子生物学要求。 新奇的癌症标志，证明了其在异种移植中的重要意义，并提供了本地化移植和移植的遗传和小鼠模型。 转移性癌症、癌症和癌症利用这些途径中的新出现的脆弱性来寻找一种创新的癌症治疗药物。 这一发现。其结果将进一步确立肿瘤的可塑性，作为疾病进展的新的驱动因素，将达到更高的水平。 全面的蓝图展示了线粒体和动态平衡在癌症中的重要作用，并验证了一种新的、可操作的治疗方法。 治疗药物的目标是治疗晚期糖尿病患者。