Tumor Plasticity

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY  Despite half a century of social and economic investments, an unprecedented understanding of cancer genes  and their pathways, and an arsenal of new molecular and immunological therapies, a diagnosis of malignancy  still carries significant morbidity and mortality. Heralded as a breakthrough for cancer “cures”, the promise of  personalized medicine, where every patient receives the right drug for the right type of cancer based on  genetic makeup is yet to be realized. In fact, most molecularly-­targeted drugs have been disappointing in the  clinic, producing only short-­lived responses, often at staggering costs and financial hardship for the patients,  only to be supplanted by the emergence of drug-­resistant and metastatic disease. We know that the  extraordinary heterogeneity of human tumors, with hundreds of malignant clones in constant competition and  cooperation with each other, is a major reason for treatment failure, but an in-­depth understanding of this  process has remained surprisingly elusive. Work carried out by our group over the past ten years has focused  on mechanisms of tumor adaptation, or plasticity as novel, fundamental drivers of disease heterogeneity and  worse patient outcome. We found that stress conditions typical of the tumor microenvironment, whether  hypoxia, shortage of nutrients, protein toxicity or exposure to molecular therapy activate a coordinated set of  cellular responses, a network that sustains cell proliferation, promotes survival, reconfigures metabolism,  stimulates gene expression, and heightens cell motility and invasion. The net effect for the malignant  population is not only improved fitness to cope with an unfavorable microenvironment, but also the acquisition  of new traits characteristic of aggressive disease, including drug-­resistance and metastatic competence.  Unexpectedly, we identified reprogramming of mitochondrial functions as an obligatory hub for this process,  enabling organelle-­cytoskeleton dynamics, assembly of novel apoptosis-­regulatory complex(es), and  retrograde gene expression. Therefore, the hypothesis that tumor plasticity imparts cellular diversity in  response to stress, propagates tumor heterogeneity and promotes the acquisition of aggressive disease traits  through mitochondrial reprogramming can be formulated, and will constitute the focus of the present  application. The proposed studies will dissect the cellular and molecular requirements of tumor plasticity as a  novel hallmark of cancer, credential its relevance in xenograft and genetic mouse models of localized and  metastatic disease, and exploit emerging vulnerabilities of these pathways for innovative cancer drug  discovery. The results will establish tumor plasticity as a novel driver of disease progression, reach a  comprehensive blueprint of the role of mitochondrial homeostasis in cancer, and validate new, actionable  therapeutic targets for patients with late-­stage disease.