Tumor Plasticity

项目摘要 尽管经过了半个世纪的社会和经济投资， 以及它们的途径，以及一系列新的分子和免疫疗法， 仍然有很高的发病率和死亡率。被誉为癌症“治疗”的突破， 个性化医疗，每个患者都可以根据不同的癌症类型接受合适的药物， 基因构成还有待了解。事实上，大多数分子靶向药物在 诊所，只产生短暂的反应，往往在惊人的费用和经济困难的病人， 只会被抗药性和转移性疾病的出现所取代。我们知道 人类肿瘤的异常异质性，数百个恶性克隆不断竞争， 相互合作，是治疗失败的一个主要原因，但对这一点的深入了解， 这个过程仍然令人惊讶地难以捉摸。我们小组在过去十年中开展的工作重点是 肿瘤适应机制，或可塑性作为疾病异质性的新的基本驱动因素， 患者结局更差。我们发现，肿瘤微环境的典型应激条件， 缺氧、营养缺乏、蛋白质毒性或暴露于分子治疗激活了一组协调的 细胞反应，一个维持细胞增殖、促进生存、重新配置新陈代谢的网络， 刺激基因表达，增强细胞运动性和侵袭性。恶性肿瘤的净效应 人口不仅是改善健身，以科普不利的微环境，而且收购 包括耐药性和转移能力在内的侵袭性疾病的新特征。 出乎意料的是，我们发现线粒体功能的重编程是这一过程的必要枢纽， 使细胞器-细胞骨架动力学，装配新的凋亡-细胞凋亡调节复合物， 逆行基因表达因此，肿瘤可塑性赋予细胞多样性的假设， 对压力的反应，传播肿瘤异质性并促进侵袭性疾病特征的获得 通过线粒体重编程可以制定，并将构成目前的重点 应用程序.这项研究将剖析肿瘤可塑性的细胞和分子要求， 癌症的新标志，证明其在局部和局部肿瘤的异种移植和遗传小鼠模型中的相关性， 转移性疾病，并利用这些途径的新漏洞， 的发现这些结果将确立肿瘤可塑性作为疾病进展的新驱动力， 线粒体稳态在癌症中的作用的全面蓝图，并验证新的，可操作的 晚期癌症患者的治疗目标。

PROJECT SUMMARY  Despite half a century of social and economic investments, an unprecedented understanding of cancer genes  and their pathways, and an arsenal of new molecular and immunological therapies, a diagnosis of malignancy  still carries significant morbidity and mortality. Heralded as a breakthrough for cancer “cures”, the promise of  personalized medicine, where every patient receives the right drug for the right type of cancer based on  genetic makeup is yet to be realized. In fact, most molecularly-­targeted drugs have been disappointing in the  clinic, producing only short-­lived responses, often at staggering costs and financial hardship for the patients,  only to be supplanted by the emergence of drug-­resistant and metastatic disease. We know that the  extraordinary heterogeneity of human tumors, with hundreds of malignant clones in constant competition and  cooperation with each other, is a major reason for treatment failure, but an in-­depth understanding of this  process has remained surprisingly elusive. Work carried out by our group over the past ten years has focused  on mechanisms of tumor adaptation, or plasticity as novel, fundamental drivers of disease heterogeneity and  worse patient outcome. We found that stress conditions typical of the tumor microenvironment, whether  hypoxia, shortage of nutrients, protein toxicity or exposure to molecular therapy activate a coordinated set of  cellular responses, a network that sustains cell proliferation, promotes survival, reconfigures metabolism,  stimulates gene expression, and heightens cell motility and invasion. The net effect for the malignant  population is not only improved fitness to cope with an unfavorable microenvironment, but also the acquisition  of new traits characteristic of aggressive disease, including drug-­resistance and metastatic competence.  Unexpectedly, we identified reprogramming of mitochondrial functions as an obligatory hub for this process,  enabling organelle-­cytoskeleton dynamics, assembly of novel apoptosis-­regulatory complex(es), and  retrograde gene expression. Therefore, the hypothesis that tumor plasticity imparts cellular diversity in  response to stress, propagates tumor heterogeneity and promotes the acquisition of aggressive disease traits  through mitochondrial reprogramming can be formulated, and will constitute the focus of the present  application. The proposed studies will dissect the cellular and molecular requirements of tumor plasticity as a  novel hallmark of cancer, credential its relevance in xenograft and genetic mouse models of localized and  metastatic disease, and exploit emerging vulnerabilities of these pathways for innovative cancer drug  discovery. The results will establish tumor plasticity as a novel driver of disease progression, reach a  comprehensive blueprint of the role of mitochondrial homeostasis in cancer, and validate new, actionable  therapeutic targets for patients with late-­stage disease.