A First-in-Human Phase I Clinical Trial of Mitochondrial-Targeted Hsp90 Inhibitor, Gamitrinib

项目总结： 作为一名患者，将其作为治疗癌症的单一致癌途径是非常可行的，但通常并不是非常有效。 这些反应都是短暂的，受到毒副作用的阻碍，而且总是被进行性心脏病所取代。 另一种策略是将目标对准全球癌症控制网络。预计这一计划将使多种控制机制失效。 肿瘤的生长一下子就停止了，可以避免新出现的耐药现象，并在不同的肿瘤中发挥有效的治疗作用。 恶性肿瘤，无论是遗传因素还是分子水平的异质性。一池热休克蛋白-90(Hsp90)。 伴侣是线粒体中的局部基因，它协调着一个这样的癌症网络。线粒体和Hsp90是其中之一。 在肺癌组织中过度表达，但与正常组织相比，可能支持肿瘤生长的多种机制。 在医院的诊所里，蛋白质的折叠、折叠和变形导致了更糟糕的疾病和结果。出乎意料的是，这条新的途径可能会导致死亡。 在药理学上不是很有针对性，因为到目前为止，开发的所有HSP90受体拮抗剂中没有一种具有抑制HSP90的能力。 在线粒体中积累能量。出于这个原因，我们开发了Gamitrinib(GA)，即线粒体基质抑制因子(GA)。 一流的、以线粒体为靶向的小分子Hsp90抑制剂。具有独特的蛋白质组合结构。 Gamitrinib选择性地在线粒体中积聚蛋白质，扰乱线粒体蛋白质的折叠，破坏环境和环境。 关闭了肿瘤生长所需的生物能量学、新陈代谢、蛋白质和细胞存活的多条途径。 反过来，这也转化为针对异质性肿瘤的强大的细胞毒药物活性，在临床上被称为单一疗法。 在异种移植瘤和转基因肺癌中，对原发肿瘤和转移性肿瘤的联合、治疗和治疗具有抑制作用。 Models。该公司仅通过公共基金提供资金，而Gamitrinib公司的首个临床前药物开发项目现已接近完成。 (PIND#132453)，显示出良好的药物性质，并鼓励这两个主要动物物种的安全问题。 在活体实验中，作为靶点抑制的生物标记物，独一无二的“细胞饥饿”基因被认为是一种新的假说。 这种名为Gamitrinib的药物提供了第一个以线粒体为靶点的亚细胞导向的癌症治疗方法。 目前还不能制定肿瘤患者维护计划的网络版本，这也将成为当前应用的重点。 首个专门的药物靶向试验将支持首个人类第一阶段临床试验，每周一次的静脉输液试验。 Gamitrinib用于晚期肺癌患者，这些研究将无法确定患者的最大耐受剂量(MTD)， 剂量限制毒性试验(DLT)和他的药代动力学研究使用加速的剂量-剂量-升级。 协议与其在MTD的扩展和队列研究相一致。第二个特定的药物靶标将不会表征该药物的主要药效学特征。 伽米替尼用于肿瘤治疗前和治疗后的活组织检查，以及从患者体内采集的外周血和单个核细胞。 这位患者扩大了队列。这些研究将描述伽米替尼治疗的主要代谢性代谢缺陷。 评估一个由AMPK信号转导抑制、自噬诱导等特征组成的“细胞饥饿症”。 蛋白毒性基因的调制机制强调信号传导，而mTOR基因的信号传导机制则被抑制。但总体而言，这一提议的目的是为了更好地实现这一目标。 为了给临床提供一种全新的抗癌新药，具有独特的作用机理和广泛的疗效，具有肿瘤不可知的功效。

PROJECT SUMMARY  Targeting a single oncogenic pathway for cancer therapy is feasible but generally not very effective, as patient  responses are short-­lived, hampered by toxicity and invariably supplanted by progressive disease. An  alternative strategy is to target global cancer networks. This is expected to disable multiple mechanisms of  tumor growth at once, circumvent the emergence of drug resistance and be effective in disparate  malignancies, regardless of genetic or molecular heterogeneity. A pool of Heat Shock Protein-­90 (Hsp90)  chaperones localized in mitochondria orchestrates one such cancer network. Mitochondrial Hsp90s are  overexpressed in cancer, compared to normal tissues, support multiple mechanisms of tumor growth through  heightened protein folding, and confer worse disease outcome in the clinic. Unexpectedly, this pathway could  not be targeted pharmacologically, as none of the Hsp90 antagonists developed so far has the ability to  accumulate in mitochondria. For this reason, we developed Gamitrinib (GA mitochondrial matrix inhibitor), the  first-­in-­class, mitochondrial-­targeted, small molecule Hsp90 inhibitor. With a unique combinatorial structure,  Gamitrinib selectively accumulates in mitochondria, disrupts the organelle protein folding environment, and  shuts down multiple pathways of bioenergetics, metabolism, and cell survival required for tumor growth. In  turn, this translates in potent cytotoxic activity against heterogeneous tumors as monotherapy or in  combination, and inhibition of primary and metastatic tumor growth in xenograft and transgenic disease  models. Advanced solely through public funding, the preclinical development of Gamitrinib is now complete  (PIND #132453), showing favorable drug-­like properties, encouraging safety in two animal species, and a  unique signature of “cellular starvation” as biomarker of target inhibition, in vivo. Therefore, the hypothesis  that Gamitrinib provides the first subcellularly-­directed cancer therapy targeting a mitochondrial  network of tumor maintenance can be formulated, and will constitute the focus of the present application.  The first specific aim will support a first-­in-­human, phase I clinical trial of weekly intravenous infusion of  Gamitrinib in patients with advanced cancer. These studies will determine the maximum tolerated dose (MTD),  dose-­limiting toxicities (DLT) and pharmacokinetics of Gamitrinib using an accelerated dose-­escalation  protocol with expansion cohort at MTD. The second specific aim will characterize the pharmacodynamics of  Gamitrinib in pre-­ and post-­treatment tumor biopsies and peripheral blood mononuclear cells harvested from  the patient expansion cohort. These studies will profile the metabolic defects of Gamitrinib therapy and  evaluate a “cellular starvation” signature comprising inhibition of AMPK signaling, induction of autophagy,  modulation of proteotoxic stress and suppression of mTOR signaling. Overall, the proposal is designed to bring  to the clinic a novel anticancer agent with a unique mechanism of action and broad, “tumor-­agnostic” efficacy.