A First-in-Human Phase I Clinical Trial of Mitochondrial-Targeted Hsp90 Inhibitor, Gamitrinib

项目摘要 靶向单一致癌途径进行癌症治疗是可行的，但通常不是非常有效，因为患者 反应是短暂的，受到毒性的阻碍，并且总是被进行性疾病所取代。一个 另一种战略是针对全球癌症网络。预计这将禁用多个机制， 肿瘤生长一次，规避耐药性的出现，并在不同的 恶性肿瘤，无论遗传或分子异质性。热休克蛋白-HSP 90（Heat Shock Protein-HSP 90） 定位于线粒体中的伴侣蛋白协调了这样一个癌症网络。线粒体Hsp 90 与正常组织相比，在癌症中过表达的蛋白质支持多种肿瘤生长机制， 增加蛋白质折叠，并在临床上赋予更差的疾病结果。出乎意料的是，这条途径可以 不被靶向，因为迄今为止开发的Hsp 90拮抗剂都没有能力 在线粒体中积累。出于这个原因，我们开发了Gamitrinib（GA线粒体基质抑制剂）， 第一种线粒体靶向的Hsp 90抑制剂。有着独特的组合结构， 加米替尼选择性地在线粒体中蓄积，破坏细胞器蛋白质折叠环境， 关闭肿瘤生长所需的生物能量学、代谢和细胞存活的多种途径。在 反过来，这转化为针对异质性肿瘤的有效细胞毒活性，作为单一疗法或 组合以及抑制异种移植物和转基因疾病中的原发性和转移性肿瘤生长 模型仅通过公共资金推进，Gamitrinib的临床前开发现已完成 (PIND#132453），显示出良好的药物类似性质，在两种动物物种中具有安全性， 作为体内靶抑制的生物标志物的“细胞饥饿”的独特特征。因此，假设 Gamitrinib提供了第一个靶向线粒体的亚细胞介导的癌症治疗， 可以制定肿瘤维持的网络，并且将构成本申请的焦点。 第一个具体的目标将支持第一个在人体内进行的I期临床试验，每周静脉输注 Gamitrinib在晚期癌症患者中的应用这些研究将确定最大耐受剂量（MTD）， 采用加速剂量递增法研究加米替尼的剂量限制性毒性（DLT）和药代动力学 MTD扩展队列的方案。第二个具体目标将描述 加米替尼治疗前和治疗后肿瘤活检和外周血单个核细胞中的应用 患者扩展队列。这些研究将描述Gamitrinib治疗的代谢缺陷， 评估“细胞饥饿”特征，包括AMPK信号传导的抑制，自噬的诱导， 调节蛋白毒性应激和抑制mTOR信号传导。总的来说，该提案旨在 向临床提供了一种具有独特作用机制和广泛的“肿瘤不可知”功效的新型抗癌剂。

PROJECT SUMMARY  Targeting a single oncogenic pathway for cancer therapy is feasible but generally not very effective, as patient  responses are short-­lived, hampered by toxicity and invariably supplanted by progressive disease. An  alternative strategy is to target global cancer networks. This is expected to disable multiple mechanisms of  tumor growth at once, circumvent the emergence of drug resistance and be effective in disparate  malignancies, regardless of genetic or molecular heterogeneity. A pool of Heat Shock Protein-­90 (Hsp90)  chaperones localized in mitochondria orchestrates one such cancer network. Mitochondrial Hsp90s are  overexpressed in cancer, compared to normal tissues, support multiple mechanisms of tumor growth through  heightened protein folding, and confer worse disease outcome in the clinic. Unexpectedly, this pathway could  not be targeted pharmacologically, as none of the Hsp90 antagonists developed so far has the ability to  accumulate in mitochondria. For this reason, we developed Gamitrinib (GA mitochondrial matrix inhibitor), the  first-­in-­class, mitochondrial-­targeted, small molecule Hsp90 inhibitor. With a unique combinatorial structure,  Gamitrinib selectively accumulates in mitochondria, disrupts the organelle protein folding environment, and  shuts down multiple pathways of bioenergetics, metabolism, and cell survival required for tumor growth. In  turn, this translates in potent cytotoxic activity against heterogeneous tumors as monotherapy or in  combination, and inhibition of primary and metastatic tumor growth in xenograft and transgenic disease  models. Advanced solely through public funding, the preclinical development of Gamitrinib is now complete  (PIND #132453), showing favorable drug-­like properties, encouraging safety in two animal species, and a  unique signature of “cellular starvation” as biomarker of target inhibition, in vivo. Therefore, the hypothesis  that Gamitrinib provides the first subcellularly-­directed cancer therapy targeting a mitochondrial  network of tumor maintenance can be formulated, and will constitute the focus of the present application.  The first specific aim will support a first-­in-­human, phase I clinical trial of weekly intravenous infusion of  Gamitrinib in patients with advanced cancer. These studies will determine the maximum tolerated dose (MTD),  dose-­limiting toxicities (DLT) and pharmacokinetics of Gamitrinib using an accelerated dose-­escalation  protocol with expansion cohort at MTD. The second specific aim will characterize the pharmacodynamics of  Gamitrinib in pre-­ and post-­treatment tumor biopsies and peripheral blood mononuclear cells harvested from  the patient expansion cohort. These studies will profile the metabolic defects of Gamitrinib therapy and  evaluate a “cellular starvation” signature comprising inhibition of AMPK signaling, induction of autophagy,  modulation of proteotoxic stress and suppression of mTOR signaling. Overall, the proposal is designed to bring  to the clinic a novel anticancer agent with a unique mechanism of action and broad, “tumor-­agnostic” efficacy.