Understanding Genetic Complexity in Spina Bifida

了解脊柱裂的遗传复杂性

基本信息

  • 批准号:
    10750235
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 73.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-12 至 2028-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT: UNDERSTANDING GENETIC COMPLEXITY IN SPINA BIFIDA Among neural tube defects (NTDs), myelomeningocele (spina bifida:SB), is a devastating but survivable, human structural malformation. Up to 70% of SB cases are attributed to genetic predisposition, with intrauterine environment precipitating SB manifestation in those at risk. Despite decades of research into genetic factors that underlie NTDs in mouse models, translation to human risk assessment and amelioration of SB cases remain elusive. This is largely attributable to limitations of the typical candidate gene approaches used in genetic studies of human NTDs. Here, our comprehensive systems biology approach to mutation burden in whole genome sequence (WGS) analyses is illuminating molecular pathways to human SB through interrogation of protein coding and non-coding regions, and introduces machine learning to select, in an untargeted fashion, genes with SB discriminatory potential based on gene enrichment by rare, likely deleterious protein coding variants. The project extends our comprehensive genomic effort, generating new WGS on 200 recently collected patient-parent trio (600 genomes) samples. Studies aim to identify specific gene drivers of human SB, illuminate gene-gene interactions leading to SB, and improve mechanistic understanding of this complex birth defect. Aim 1 uses family study and systems biology approaches to seek genes with transmitted or de novo rare variants suggesting SB-association. This begins assessment of parental vs de novo, “second hit”, contributions to SB. Analyses include protein-coding and noncoding sequence single nucleotide variants (SNVs), rare copy number variants (rCNVs), and state-of-the art computational probes leveraging genome 3D structure. Aim 2 tests the functional significance and interactions of these detected genes and variations to: (a) use CRISPR edited isogenic, double heterozygous human stem cells in a novel SOSRS, 3-D in vitro method to evaluate proliferation, self-organization, and differentiation, (b) test the transcriptional impact of these mutations using bulk and single cell RNAseq in mutagenized cells. Aim 3 examines double/multiple-heterozygous protein coding mutations using existing and CRISPR- edited mice to test the histological and gene expression impact of gene interactions on NT closure. Our computational approaches are highly innovative in the field, using machine learning to build network models of human SB risk. We then apply advanced technology for the functional testing of these genetic risk models, including gene editing of human stem cells, compared to isogenic controls, and mice for cellular and systems based hypothesis testing in vitro and in vivo, along with evaluation of the cell-type gene expression changes induced by these variants. Insights from our studies will pave the way for a precision medicine capability to individualize NTD prevention and care for families and the hundreds of thousands of patients living with SB.
摘要:了解脊柱裂的遗传复杂性 在神经管缺陷(NTD)中,脊髓脊膜膨出(脊柱裂:SB)是一种毁灭性的,但可以生存的, 人体结构畸形高达70%的SB病例归因于遗传易感性, 在那些处于危险中的人中沉淀SB表现的环境。尽管几十年来对遗传因素的研究, 在小鼠模型中作为NTD的基础,转化为人类风险评估和SB病例的改善仍然存在 难以捉摸。这在很大程度上归因于遗传学研究中使用的典型候选基因方法的局限性 人类NTD的在这里,我们全面的系统生物学方法,在整个基因组的突变负担, 序列分析(WGS)通过蛋白质的询问来阐明人类SB的分子途径 编码区和非编码区,并引入机器学习以非靶向方式选择基因, 基于罕见的、可能有害的蛋白质编码变体的基因富集的SB辨别潜力。 该项目扩展了我们全面的基因组工作,在最近收集的200个基因组上产生了新的WGS。 患者-父母三人组(600个基因组)样本。研究旨在确定人类SB的特定基因驱动因素, 基因-基因相互作用导致SB,并提高这种复杂的出生缺陷的机制的理解。 目的1使用家族研究和系统生物学方法寻找遗传或新发罕见的基因, 提示SB相关的变体。这开始评估父母与从头开始,“第二次打击”,贡献 分析包括蛋白质编码和非编码序列单核苷酸变体(SNV),罕见的拷贝 数字变体(rCNVs)和利用基因组3D结构的最先进的计算探针。 目的2测试这些检测到的基因和变异的功能意义和相互作用,以: CRISPR在一种新的SOSRS,3-D体外方法中编辑了同基因,双杂合人类干细胞, 评估增殖、自组织和分化,(B)测试这些突变的转录影响 在诱变细胞中使用批量和单细胞RNAseq。 目的3使用现有和CRISPR-1基因检测双/多杂合蛋白质编码突变。 编辑小鼠以测试基因相互作用对NT闭合的组织学和基因表达影响。 我们的计算方法在该领域具有高度创新性,使用机器学习来构建网络 人类SB风险模型。然后我们应用先进的技术对这些遗传风险进行功能检测 模型,包括人类干细胞的基因编辑,与同基因对照相比,以及细胞和 基于系统的体外和体内假设检验,沿着细胞型基因表达的评价 由这些变异引起的变化。我们的研究见解将为精准医疗能力铺平道路 为家庭和成千上万的SB患者提供个性化的NTD预防和护理。

项目成果

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