Role of estrogen receptors in pancreatic beta-cell survival and insulin secretion

描述（由申请人提供）：在糖尿病中，体内产生胰岛素的 ¿ 细胞死亡。 胰腺细胞凋亡导致胰岛素依赖。然而，促进细胞死亡的事件仍然存在 没有完全理解。增加我们对细胞调节过程的基础知识至关重要 生存，以便为糖尿病患者开发新颖有效的疗法。有证据表明 女性荷尔蒙，17¿-雌二醇（雌二醇），可以保护胰岛素的产生并预防糖尿病。 虽然雌二醇主要通过两种不同的雌激素受体 (ER) ERa 和 ER¿ 发挥作用，但个体 这些 ER 在保护 细胞存活方面的贡献尚未确定。我们的长期目标是 确定如何通过调节雌激素信号来保护糖尿病患者的胰岛素产生 以非特定性别方式的途径。我们此应用程序的目标是阐明 ERa、ER¿ 和非经典雌激素作用在 ¿ 细胞存活和胰岛素中各自发挥的作用 通过使用遗传小鼠模型进行体内生产。根据我们掌握的初步数据 产生后，我们的假设是 ERa 可以保护 ¿ 细胞的存活；而 ER¿ 会降低 ERa 功能并且 引起 ¿-细胞凋亡。为了检验这个假设，我们首先使用 ¿-cell ERa 缺陷小鼠 (¿ERaKO) 证明选择性消除 ¿ 细胞中的 ERa 会损害胰岛素的产生并 引发糖尿病。接下来，我们将研究 ¿-cell ER¿ 缺陷小鼠 (¿ER¿KO)，以证明 相反，选择性消除 细胞中的 ER 可以改善胰岛素的产生并预防糖尿病。 最后，我们将创建组合的 ¿ 细胞特异性 ERa/ER 敲除小鼠 (¿ERa KO)。最后使用这个 我们将通过模型证明，在 ¿ 细胞中缺乏经典的 ERa 和 ER¿ 时，雌二醇可以保护 通过涉及新型膜 ER 的非基因组作用产生胰岛素并预防糖尿病。 通过拟议的研究 - 这是首次研究 ER 在体内 ¿ 细胞存活中的作用 - 我们 计划证明经典和非经典雌激素受体对细胞存活很重要 体内，因此代表了治疗干预的可行目标。

DESCRIPTION (provided by applicant): In diabetes, the death of insulin-producing ¿-cells in the pancreas by apoptosis leads to insulin dependence. Yet, the events that promote ¿-cell death are still not fully understood. It is essential to increase our basic knowledge of the processes regulating ¿-cell survival in order to develop novel and efficient therapies for diabetic patients. Evidence suggests that the female hormone, 17¿-estradiol (estradiol), protects insulin production and prevents diabetes. Although estradiol acts primarily via two distinct estrogen receptors (ERs), ERa and ER¿, the individual contributions of these ERs in protecting ¿-cell survival have not been established. Our long-term goal is to determine how to protect insulin production in diabetic patients by modulating estrogen signaling pathways in a gender non-specific manner. Our objective for this application is to elucidate the respective roles played by ERa, ER¿, and non-classical estrogen actions in ¿-cell survival and insulin production in vivo, through the use of genetic mouse models. Based on the preliminary data we have generated, our hypothesis is that ERa protects ¿-cell survival; whereas, ER¿ reduces ERa function and provokes ¿-cell apoptosis. In order to test this hypothesis, we will first use a ¿-cell ERa deficient mouse (¿ERaKO) to demonstrate that selective elimination of ERa in ¿-cells impairs insulin production and provokes diabetes. Next, we will study a ¿-cell ER¿ deficient mouse (¿ER¿KO) to demonstrate that conversely, selective elimination of ER¿ in ¿-cells improves insulin production and prevents diabetes. Finally, we will create a combined ¿-cell specific ERa/ER¿ knockout mouse (¿ERa¿KO). Using this last model we will demonstrate that in absence of the classical ERa and ER¿ in ¿-cells, estradiol protects insulin production and prevents diabetes via non-genomic actions involving a novel membrane ER. Through the proposed research - which is the first investigation of ERs in ¿-cell survival in vivo - we plan to demonstrate that classical and non-classical estrogen receptors are important to ¿-cell survival in vivo, and therefore represent viable targets for therapeutic intervention.