Étude comparée de l'organisation anatomique et neurochimique de la voie striatofuge chez les rongeurs et les primates.

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Le modèle actuel de l'organisation anatomique et fonctionnelle des ganglions de la base (GB) repose en grande partie sur la ségrégation des éfférences striatales en voies directe et indirecte. Selon ce schème, la moitié des neurones de projection du striatum (MSN) exprime le récepteur dopaminergique D1, contient les neuropeptides substance P (SP) et dynorphine et se projette directement sur les portes de sortie des GB que sont le globus pallidus interne (GPi) et la substance noire réticulée (SNr). L'autre moitié des neurones striatofuges exprime le récepteur D2, contient le neuropeptide enképhaline et se projette indirectement sur ces mêmes portes de sortie via deux relais, un dans le globus pallidus externe (GPe) et l'autre dans le noyau subthalamique. Certaines études indiquent cependant que la plupart des MSN possèdent un axone qui s'arborise dans les trois principales structures cibles du striatum (GPi, SNr et GPe). L'objectif de ce programme de recherche est d'élaborer un nouveau modèle de la voie striatofuge chez les mammifères qui s'appuiera sur des données morphologiques et neurochimiques quantitatives inédites et tiendra compte des différences entre rongeurs et primates dont le répertoire moteur est significativement différent. Des reconstructions unitaires de neurones striatofuges combinées à l'immunohistochimie en microscopie confocale et électronique permettront de tester l'hypothèse selon laquelle différents neuropeptides puissent être acheminés conjointement le long d'un même axone striatofuge fortement collatéralisé, mais libérés de façon différentielle dans les cibles de cet axone. Une étude de la distribution régionale, cellulaire et subcellulaire des récepteurs de la SP sera entreprise dans les trois principales cibles du striatum et permettra de savoir si l'expression différentielle des récepteurs NK1 ou NK3 peut, en elle-même, conférer une spécificité fonctionnelle. Ce programme de recherche permettra, pour la toute première fois, de documenter (i) le niveau de collatéralisation axonale des différents MSN chez la souris, le singe et l'humain, (ii) de caractériser la distribution neuronale unitaire des peptides contenus dans ces axones striatofuges fortement collatéralisés, (iii) de déterminer la fréquence synaptique, les types de contacts ainsi que les cibles des terminaisons appartenant à ces axones striatofuges et ce, en fonction de leur contenu en neuropeptides, et (iv) de caractériser la distribution des récepteurs NK1 et NK3 susceptible de conférer une spécificité fonctionnelle et régionale à la SP. En réalisant ce programme de recherche d'envergure chez la souris, le singe et l'humain, je pourrai proposer un modèle inédit de l'organisation anatomique et fonctionnelle des GB qui tienne compte de la complexité de l'organisation neuroanatomique et neurochimique des projections striatofuges ainsi que des différences interspécifiques.