Harnessing synthesis and biosynthesis to access complex molecules
利用合成和生物合成来获取复杂分子
基本信息
- 批准号:RGPIN-2019-06859
- 负责人:
- 金额:$ 4.66万
- 依托单位:
- 依托单位国家:加拿大
- 项目类别:Discovery Grants Program - Individual
- 财政年份:2020
- 资助国家:加拿大
- 起止时间:2020-01-01 至 2021-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Enzymatic chemistry is a powerful tool for the production of complex molecules such as fine and research chemicals, nutraceuticals, and pharmaceuticals. A major limitation to the use of enzymes for research and industrial synthesis is the restricted chemical diversity currently accessible through known enzymatic reactions. This is in stark contrast to synthetic organic chemistry. The structures of natural products show that enzymatic reactions can access incredible chemical diversity. My research program examines the biosynthetic pathways responsible for natural product production to identify and harness enzymes capable of expanding our enzymatic toolbox.
Our long term goal is to use biosynthetic enzymes and their mutants to enable rapid production of diverse molecules in vivo and in vitro. To achieve this our immediate goals are to developing new catalysts that can be used in chemoenzymatic synthesis of natural products. As natural product total synthesis is a rigorous testing ground for new chemical methodology, successful integration of new enzymes in this arena will facilitate their broader application in research and manufacturing.
To meet our long-term goal of expanding the toolbox of available enzymatic reactions, we propose three short-term objectives. 1) Development of macrocyclization biocatalysts. Macrocyclization is the most decisive step of a synthesis and can define the overall efficiency of any synthetic route. No biocatalyst has been developed to synthesize this key functional group. We will characterize and engineer thioesterases to macrocyclize a broad range of substrates, significantly impacting the synthetic chemistry and enzymology communities. 2) The chemoenzymatic total synthesis of polyketides. Natural product total synthesis is a rigorous testing ground for new chemical methodologies. Using polyketide synthases from multiple biosynthetic pathways, we will convert a complex synthetic substrate into the sponge derived marine natural product neopeltolide. This chemoenzymatic synthesis will be the first of its kind and demonstrate of the use of polyketide synthases in the late stages of complex molecule total synthesis, transforming complex polyketide synthesis. 3) New biocatalyst discovery. To provide greater access to chemical diversity, we will characterize enzymes from newly discovered biosynthetic pathways that catalyze formation of diverse functional groups. This work will expand our understanding of biosynthesis and increase the type of chemistry accessible from enzymatic reactions.
酶化学是生产复杂分子的有力工具,如精细和研究化学品,营养品和药物。 酶用于研究和工业合成的主要限制是目前通过已知的酶反应可获得的有限的化学多样性。 这与合成有机化学形成鲜明对比。 天然产物的结构表明,酶促反应可以获得令人难以置信的化学多样性。 我的研究项目研究负责天然产物生产的生物合成途径,以识别和利用能够扩大我们的酶工具箱的酶。
我们的长期目标是利用生物合成酶及其突变体,使不同的分子在体内和体外的快速生产。 为了实现这一目标,我们的近期目标是开发可用于天然产物化学酶合成的新催化剂。 由于天然产物全合成是新化学方法学的严格试验场,在这一竞技场中成功地整合新酶将促进它们在研究和制造中的更广泛应用。
为了实现我们扩大可用酶反应工具箱的长期目标,我们提出了三个短期目标。1)大环化生物催化剂的研究进展。大环化是合成中最具决定性的步骤,可以决定任何合成路线的总体效率。 没有生物催化剂已经开发出合成这个关键的功能基团。 我们将表征和设计硫酯酶,以大环化广泛的底物,显着影响合成化学和酶学社区。2)聚酮化合物的化学酶法全合成。天然产物全合成是新化学方法学的严格试验场。利用来自多种生物合成途径的聚酮酶,我们将复杂的合成底物转化为海绵衍生的海洋天然产物新戊内酯。这种化学酶促合成将是第一种,并证明了在复杂分子全合成的后期阶段使用聚酮化合物脱氢酶,转化复杂的聚酮化合物合成。 3)新的生物催化剂发现。 为了提供更多的化学多样性,我们将从新发现的生物合成途径,催化形成不同的官能团的酶的特点。 这项工作将扩大我们对生物合成的理解,并增加酶促反应的化学类型。
项目成果
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